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      科學家發(fā)現(xiàn)了一種治療甲型流感的潛在策略
      
			
      
				2019-03-12 09:03:33
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      來自Scripps Research和Janssen Research&Development LLC的一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一種口服活性小分子，可以中和甲型流感病毒，這是最常見的流感病毒株?？茖W家在一個大型化學庫中發(fā)現(xiàn)了潛在的治療方法，并優(yōu)化了鉛化合物以生產(chǎn)JNJ-4796?，F(xiàn)在他們已經(jīng)證明了它對抗小鼠流感的有效性。
      

      科學家發(fā)現(xiàn)了一種治療甲型流感的潛在策略
      

      “令人興奮的是，這種分子有可能靶向流感病毒的不同菌株和亞型，”Scripps Research的結(jié)構(gòu)生物學漢森教授，聯(lián)合高級研究員Ian Wilson博士說。他說，甲型流感病毒不僅可以解釋許多季節(jié)性流感病毒，還可以解釋甲型H1N1流感和H5N1等大流行毒株。
      

      根據(jù)疾病控制和預防中心的數(shù)據(jù)，在典型的一年中，流感導致美國人口的5%到20%，導致超過20萬人住院和36,000人死亡。甲型流感病毒株分為第1組和第2組，然后分為其他亞型。針對病毒的抗體通常僅識別少數(shù)類似的菌株。然而，十年前，威爾遜是一個研究小組的成員，他們描述了一種名為CR6261的“超抗體” - 從一個健康的人體中分離出來 - 它識別出一種叫做血凝素(HA)干細胞的病毒。流感病毒株。
      

      從那時起，研究人員一直在努力使用這些被稱為廣泛中和抗體(bnAbs)的超抗體來開發(fā)可以導致普遍流感疫苗和治療的方法。然而，抗體本身是大分子，只能通過注射給予，而不是作為口服藥物，這使得它們在家中治療患者是不切實際的。一種更實用的藥物，威爾遜理論化，將由一種小分子組成，以與抗體相同的方式識別HA莖。
      

      2017年，合作者使用關(guān)于其他干細胞bnAb，F(xiàn)I6v3和CR9114如何結(jié)合并中和流感病毒的信息，設計了一種與CR6261結(jié)合的HA莖相同區(qū)域的人工肽。在線上發(fā)表在“ 科學 ”雜志上的新作中，他們采取了不同的方法來模仿抗體的行為。
      

      研究人員轉(zhuǎn)向了一個包含超過500,000種藥物樣分子的文庫，并在高通量實驗中測試了是否有任何化合物可以替代流感1型HA干中的小蛋白HB80.4模擬bnAb CR6261，這表明這種分子附著在病毒的同一個斑點上。多個分子在篩選上呈陽性，并且優(yōu)化以產(chǎn)生更好的結(jié)合和藥代動力學性質(zhì)導致JNJ-4796是最有希望的抑制劑。威爾遜實驗室的結(jié)構(gòu)工作揭示了與bnAb CR6261相比，JNJ4796如何與HA干結(jié)合的模仿。
      

      研究小組繼續(xù)表明，當小鼠給予JNJ-4796七天時，開始前一天感染正常致死劑量的H1N1流感病毒25天，100%的小鼠存活下來。此外，當JNJ-4796與人類支氣管上皮細胞 - 受流感感染影響的氣道細胞一起孵育時 - 該化合物在感染后96小時顯著降低了組織中存在的病毒水平。
      

      雖然目前版本的JNJ-4796針對A型甲型流感病毒的HA干細胞，但該研究揭示了該分子如何與HA干細胞結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息以及哪些改變可能使其更廣泛地對抗其他流感病毒株。雖然這份手稿表明這可能是治療甲型流感的潛在策略，但這項研究是臨床前的，并且有必要進一步研究以采用這種方法。
      

      除了指出設計治療流感的新藥的潛在策略外，新工作還開啟了使用類似抗體啟發(fā)方法設計其他抗病毒藥物的大門。
      

      “該分子是抗原引導的藥物發(fā)現(xiàn)可以起作用的原理驗證，”Scripps Research的高級研究員，共同第一作者Rameshwar U. Kadam博士說。“我們現(xiàn)在可以將這種方法應用于其他一系列病毒。”
      

      Kadam補充說，已知中和抗體的HIV和埃博拉病毒以同樣的方式進行研究特別有用。雖然抗體每劑量可能花費數(shù)千美元，但小分子更便宜，更穩(wěn)定，并且可以開發(fā)成對患者更方便的口服化合物。需要進一步研究。
      
			

			
        
      
			
      
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