近年來，雖然癌癥死亡率在整體下降，但是醫(yī)生們卻注意到一個可怕的反?，F(xiàn)象：55歲以下人群因結直腸癌死亡的人數(shù)似乎在逐漸攀升。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，2007年至2016年間，這一疾病年輕群體的死亡人數(shù)增加了1%。

是什么原因?qū)е陆Y直腸癌死亡率不降反升?近日，由Salk研究所的科學家們領導的一項新研究或許給出了答案：高脂肪飲食擾亂了腸道膽汁酸的平衡，并觸發(fā)荷爾蒙信號，從而促進了結腸直腸癌的生長。

它解釋了，在一個脂肪含量較高的飲食普遍存在的時代，為什么需要幾十年才能發(fā)展成的結直腸癌卻出現(xiàn)在年輕人身上。研究結果于2019年2月21日發(fā)表在《Cell》雜志上。

“這項研究提供了一種降低炎癥、恢復腸道健康和顯著減少腫瘤進展的新方法。” 霍華德休斯醫(yī)學研究所基因表達實驗室主任、Salk研究所發(fā)育生物學主席Ronald Evans教授說道。

結直腸癌發(fā)生機制

大腸和小腸(通常被統(tǒng)稱為“腸道”)是辛勤工作的器官。當你吃東西的時候，你的腸道需要不斷地再生它的內(nèi)壁，以消除消化酸造成的傷害。為了做到這一點，腸道中儲存了大量的干細胞，當需要的時候，這些干細胞可以補充內(nèi)壁細胞。

科學家們發(fā)現(xiàn)，結腸直腸癌往往源于這些干細胞的突變。最常見的結直腸癌相關突變發(fā)生在一種叫做APC的基因中，這種基因通常起著“抑癌”基因的作用，因為它控制著細胞分裂的頻率。APC基因的突變可以消除這種控制，使細胞迅速分裂并發(fā)生癌變。

我們腸道中“漂浮”著30種膽汁酸，幫助消化食物、吸收膽固醇、脂肪和脂溶性營養(yǎng)素。在過去的四十年中，Evans和他的同事研究了膽汁酸的作用。該實驗室發(fā)現(xiàn)，膽汁酸通過一種名為Farnesoid (FXR)的蛋白質(zhì)向腸道干細胞發(fā)送激素信號。

研究的第一作者、Salk大學博士后傅婷(Ting Fu，音譯)從APC突變小鼠模型的線索入手。這些小鼠出現(xiàn)了結腸直腸癌的早期信號，因此她決定同時監(jiān)測小鼠膽汁酸水平。結果發(fā)現(xiàn)，已知與FXR相互作用的膽汁酸的種類在癌癥發(fā)生的同時增加了，而且額外膽汁酸的存在加速了癌癥的進展。

“我們發(fā)現(xiàn)，癌癥的增長與膽汁酸密切相關，”Salk的資深科學家、該研究的共同通訊作者Michael Downes說，“我們的實驗表明，保持膽汁酸的平衡是減少癌癥生長的關鍵。”

高脂肪飲食火上澆油

進一步研究發(fā)現(xiàn)，給這些小鼠喂食高脂肪的食物就像是火上澆油。

高脂肪的食物會增加兩種特定膽汁酸的含量，這兩種膽汁酸會抑制FXR的活性。腸道想要自我修復，F(xiàn)XR會使這一修復過程緩慢、穩(wěn)定和安全地進行。當膽汁酸抑制FXR時，一些干細胞就開始快速生長并積累DNA損傷。

當fxr調(diào)控的基因網(wǎng)絡被特定的膽汁酸或高脂肪飲食破壞時，結腸癌的生長(用綠色顯示的分裂細胞數(shù)量來衡量)會顯著增加。圖片來源：Salk Institute

“我們知道高脂肪飲食和膽汁酸都是導致癌癥的危險因素，但我們沒想到它們會同時影響腸道干細胞中的FXR。” 研究人員說道。

有APC突變的小鼠出現(xiàn)了良性的腺瘤。在人類中，腺瘤常見于腸道，通常在結腸鏡檢查時切除。這些增生通常需要幾十年的時間才會轉(zhuǎn)化為惡性腺癌。然而，當喂食高脂肪食物時，這些小鼠的腺瘤很快就會癌變。

這或許就解釋了，為什么年輕人中結腸直腸癌死亡率的上升。隨著高脂肪飲食在美國變得越來越普遍，越來越多的APC突變患者通過這些飲食加速了癌癥的生長。

潛在的新抗癌武器

既然弄明白了癌癥加速生長的原因，那能否根據(jù)這一細胞機制，找到新的抗癌武器呢?研究人員做了嘗試。他們使用了一種名為FexD的分子來激活腸道干細胞中的FXR。FexD似乎可以抵消小鼠器官模型和人類結腸癌細胞系中不平衡膽汁酸造成的損害。

研究小組也強調(diào)，在FexD用于人體試驗之前還需要進行更多的實驗，但這種候選藥物很有潛力：它可以到達結腸，而且只對FXR起作用，因此它產(chǎn)生的副作用應該比其他藥物更少。

雖然結腸癌被認為是無法治愈的，但這項研究或許為理解和治療結腸癌開辟了一個全新的領域。