蛋白質(zhì)聚集體被認(rèn)為是阿爾茨海默氏癥或亨廷頓病等疾病中神經(jīng)細(xì)胞死亡的一個原因。正如馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所的研究人員在當(dāng)前的“自然”雜志上所做的那樣，他們現(xiàn)在已經(jīng)解釋了一種新的細(xì)胞機制，用于開發(fā)聚集體。蛋白質(zhì)產(chǎn)生中缺失的停止信號錯誤地導(dǎo)致蛋白質(zhì)末端的長賴氨酸鏈。這反過來阻止核糖體，即細(xì)胞的蛋白質(zhì)工廠。健康細(xì)胞檢測到被阻斷的核糖體，并迅速摧毀無用的蛋白質(zhì)。如果必要的質(zhì)量控制機器不能正常工作，有缺陷的蛋白質(zhì)會積聚并形成有毒的聚集體。

為了能夠在未來治療神經(jīng)退行性疾病，研究員Ulrich Hartl，馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所細(xì)胞生物化學(xué)系主任和他的團(tuán)隊多年來一直在研究神經(jīng)細(xì)胞死亡的細(xì)胞原因。確定的原因被認(rèn)為是蛋白質(zhì)沉積物 - 錯誤折疊蛋白質(zhì)的聚集體。“我們能夠證明聚集體的形成是由蛋白質(zhì)藍(lán)圖中的缺陷促進(jìn)的，并且內(nèi)部質(zhì)量控制機制無法檢測到這些缺陷”，該研究的第一作者Young-Jun Choe解釋說，與Sae-Hun Park一起。

在每個細(xì)胞中，蛋白質(zhì)發(fā)揮重要作用，充當(dāng)小分子機器。“DNA可以被設(shè)想為位于細(xì)胞核中的巨大蛋白質(zhì)藍(lán)圖庫。為了制造蛋白質(zhì)，首先制作藍(lán)圖的副本，然后將其從細(xì)胞核導(dǎo)向核糖體，然后用氨基酸構(gòu)建蛋白質(zhì)“，Choe說。

基本停止信號

mRNA含有起始信號，有關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的信息，終止信號，最后是poly(A)尾。如果藍(lán)圖損壞，例如由于輻射或誘變物質(zhì)，這可能導(dǎo)致該停止信號的丟失。結(jié)果，一旦在核糖體中制造了蛋白質(zhì)，就不能釋放完成的蛋白質(zhì)。相反，poly(A)尾被解釋為藍(lán)圖并且附加了額外的氨基酸。帶正電荷的賴氨酸鏈阻斷蛋白質(zhì)工廠，蛋白質(zhì)的制造停滯不前。

在蛋白質(zhì)生產(chǎn)方面，健康細(xì)胞具有非常有效的質(zhì)量控制過程。選擇，修復(fù)或快速破壞錯誤折疊和無用的蛋白質(zhì)。Ltn1p是質(zhì)量控制的重要組成部分。“如果Ltn1p在病理修飾細(xì)胞中沒有活性，或者缺少質(zhì)量控制的其他成分，那么有缺陷的蛋白質(zhì)會在細(xì)胞內(nèi)部積聚并形成聚集體”，Park說。

使用鼠標(biāo)模型，研究人員現(xiàn)在可以證明質(zhì)量控制故障的致命后果。具有相關(guān)突變的動物顯示出晚期神經(jīng)變性的癥狀和受限的移動能力。

粘稠的團(tuán)塊

發(fā)育的蛋白質(zhì)聚集體具有粘性表面并充當(dāng)種子。它們最終還結(jié)合功能性蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)沒有缺陷，對細(xì)胞至關(guān)重要。結(jié)果，電池不穩(wěn)定，并且從長遠(yuǎn)來看，電池被損壞。有趣的是，根據(jù)Ulrich Hartl的說法，這個細(xì)胞似乎遵循這方面的已知模式。“我們已經(jīng)從之前的研究中了解到蛋白質(zhì)亨廷頓蛋白，它自發(fā)形成聚集體并負(fù)責(zé)神經(jīng)退行性疾病亨廷頓舞蹈病的發(fā)展，蛋白質(zhì)聚集體也與無缺陷的基本蛋白質(zhì)結(jié)合。”

“我們的結(jié)果不僅證明了神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的潛在機制，而且我們還發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)形成聚集體并破壞細(xì)胞的方式的另一個例子。這證實了我們假設(shè)蛋白質(zhì)聚集的抑制。對于大量目前仍無法治愈的神經(jīng)退行性疾病，這是一種很有前途的治療方法，“Hartl說，他總結(jié)了這項研究的結(jié)果。