表觀遺傳調(diào)控因子可以調(diào)節(jié)基因的開啟和關閉，這是一種具有吸引力的抗癌靶點，但這種策略在體內(nèi)是否有效尚未得到證實。對小鼠的研究由波士頓兒童醫(yī)院的研究人員團隊現(xiàn)在表明,阻止一個后生regulator-a組蛋白甲基轉移酶稱為G9a-which肺癌被認為代表一個有前途的目標有相反的效果,并提高了癌癥干細胞的數(shù)量,或腫瘤細胞增殖(tpc)驅動癌癥惡化。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，抑制g9a調(diào)控基因可以抑制小鼠體內(nèi)的TPCs，從而減少肺腫瘤的發(fā)生。

“人們觀察了肺部腫瘤的細胞系，發(fā)現(xiàn)它們對抑制G9a的藥物很敏感，”研究人員發(fā)表在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上的第一作者塞繆爾·羅博瑟姆(Samuel Rowbotham)博士說。“一般來說，這些藥物會減緩腫瘤細胞的生長，甚至殺死它們。但是我們發(fā)現(xiàn)這些藥物也使存活的腫瘤細胞更像干細胞。我們預測這會促進疾病的發(fā)展，這就是我們所看到的。

該研究小組的論文題為《H3K9甲基轉移酶和去甲基化酶控制肺癌細胞增殖和肺癌進展》。

作者解釋說，表觀遺傳調(diào)控因子是指在控制干細胞或祖細胞行為和描繪細胞命運方面發(fā)揮關鍵作用的染色體修飾或染色體相互作用蛋白。這些蛋白在癌癥中經(jīng)常被放大、突變或失調(diào)，在腫瘤的發(fā)展中起著關鍵作用。G9a (Ehmt2)和Glp (Ehmt1)是在組蛋白H3賴氨酸9 (H3K9)上添加甲基的組蛋白甲基轉移酶(histone methyltransferases, HMTs)，已知它們參與調(diào)控胚胎干細胞分化。研究還發(fā)現(xiàn)G9a與癌癥有關，并且這種酶在各種腫瘤類型中發(fā)生突變。“大多數(shù)研究將G9a描述為一種致癌基因，發(fā)現(xiàn)G9a具有促增殖和促上皮間充質轉化(pro-EMT)功能，”該團隊指出。“這些結果促進了G9a/Glp化學抑制劑的開發(fā)，希望它們能被用作抗癌療法。”

波士頓兒童醫(yī)院團隊的研究表明，阻斷G9a可能會產(chǎn)生預期的相反效果，實際上會促進癌癥的生長。對腺癌細胞系的初步研究表明，G9a治療使細胞變得更像干細胞。

研究小組隨后將癌癥干細胞移植到小鼠體內(nèi)，并跟蹤腫瘤的生長。他們發(fā)現(xiàn)，與接受功能G9a細胞移植的動物相比，接受G9a基因被敲除細胞的動物更容易發(fā)生肺腫瘤和轉移。進一步的研究表明，缺乏G9a與TPCs數(shù)量增加有關。研究人員寫道:“這些結果表明，G9a的缺失通過增加腫瘤中TPCs的比例，促進肺腺癌的進展和轉移。”

G9a在人肺腺癌中并不常見突變，但研究小組分析了數(shù)百名腺癌患者的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，G9a表達水平越高，10年生存率越高。有趣的是，他們還發(fā)現(xiàn)，KDM3A(一種賴氨酸去甲基化酶，KDM)的高表達與10年生存率降低有關。

當他們沉默小鼠腺癌細胞中的KDM3A基因并將這些細胞移植到小鼠體內(nèi)時，小鼠的腫瘤發(fā)生率低于對照組。與對照組相比，用KDM3A抑制劑治療攜帶腺癌的小鼠也能有效地降低腫瘤生長，“這表明通過抑制H3K9me KDM靶向TPCs可能是一種有效的肺腺癌治療方法。”

盡管癌癥干細胞還沒有在人類腺癌中被識別出來，研究負責人Carla Kim博士認為這些發(fā)現(xiàn)值得繼續(xù)研究，特別是考慮到2017年一項研究的一系列證據(jù)表明去甲基化酶抑制劑可以殺死患者腫瘤中耐化療的細胞。

她說:“即使我們不能確定人類患者的癌癥干細胞，洛博瑟姆博士的工作表明，你可以從在小鼠模型中研究癌癥干細胞開始，確定可能具有臨床重要性的靶點。”“這顯示了找到癌癥敏感分子的重要性。”在腺癌中，去甲基化酶抑制劑比甲基轉移酶抑制劑更有用。

該小組設想了一種針對腺癌的治療策略，該策略首先針對大部分癌細胞，然后使用一種針對癌癥干細胞的治療方法。

作者總結說:“我們的數(shù)據(jù)表明，下調(diào)G9a可促進TPCs，導致疾病進展、轉移和更糟糕的臨床結果，從而提高了對使用G9a抑制劑的警惕，尤其是對肺癌治療。”“通過研究代表少數(shù)腫瘤細胞的TPCs的表觀遺傳依賴性，我們的工作揭示了一種潛在的治療晚期肺癌的新干預方法。”

他們認為他們的結果與之前的研究不一致的原因可能是因為之前的研究主要是在細胞系中進行的。“早期的研究沒有發(fā)現(xiàn)癌癥干細胞仍然存在，當你用這些藥物治療時，它們的數(shù)量會更多，”金博士說。“因為它們只是腫瘤的一小部分，任何影響它們的東西都很容易被忽略。”

研究人員繼續(xù)說，研究結果還強調(diào)了在尋找新的抗癌療法時選擇最佳細胞模型的重要性。“主要基于細胞系或整個腫瘤的研究表明，G9a是致癌的，是表觀遺傳學治療的良好靶點，但我們從分析不同腫瘤群體入手，得出了截然不同的結論。”我們認為，分析新療法對不同腫瘤群體的影響，特別是對最具致瘤性的干細胞，將是非常有益的。這可能會提高臨床試驗的成功率，從而降低為患者帶來新的癌癥療法的成本和時間。