一種化學(xué)化合物的發(fā)現(xiàn)阻止了一小部分蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，同時保持了一般蛋白質(zhì)的產(chǎn)生不變，這表明一種新的藥物搜索策略：在它們被制造之前找到針對不需要的蛋白質(zhì)的化合物。今天許多針對癌癥或心臟病的療法都是單克隆抗體，可以結(jié)合并阻止細(xì)胞外的蛋白質(zhì)。免疫治療檢查點抑制劑，例如Yervoy，阻斷抑制蛋白，例如，釋放免疫系統(tǒng)以攻擊癌癥。但單克隆抗體對所有蛋白質(zhì)無效，不能進(jìn)入細(xì)胞，必須通過注射遞送。

今天在PLOS Biology期刊上發(fā)表的一篇論文中，加利福尼亞大學(xué)伯克利分校和輝瑞全球研究與發(fā)展部的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種能夠阻止LDL(低密度脂蛋白)特異性蛋白質(zhì)生成的小分子。通過僅停止產(chǎn)生該蛋白質(zhì)的核糖體來進(jìn)行轉(zhuǎn)換。核糖體是一種大型的通用分子機器，它將信使RNA形式的遺傳指令轉(zhuǎn)化為用于構(gòu)建細(xì)胞的蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)細(xì)胞管家的酶，以及在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間攜帶信息的激素。

當(dāng)口服給大鼠時，小分子降低了LDL膽固醇水平，就像他汀類藥物一樣，但是通過不同的機制：通過降低蛋白質(zhì)PCSK9的產(chǎn)生。

雖然已知紅霉素等抗生素可以阻止核糖體，但它們阻止了大多數(shù)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，Jamie Cate說道，他是加州大學(xué)伯克利分校和細(xì)胞生物學(xué)和化學(xué)教授以及勞倫斯伯克利國家實驗室的一名教師科學(xué)家。

在這種情況下，化學(xué)物質(zhì)僅在它產(chǎn)生蛋白質(zhì)PCSK9時才會使核糖體停止，而在體內(nèi)產(chǎn)生的成千上萬種蛋白質(zhì)中還有幾十種其他蛋白質(zhì)，如一種稱為核糖體分析的相對較新的技術(shù)所示。

“PCSK9就在我們開始的地方。現(xiàn)在我們可以考慮如何推出其他小分子，這些小分子打擊了以前沒有人能夠瞄準(zhǔn)的蛋白質(zhì)，因為它們可能有松軟的部分，或者它們沒有角落或裂縫，你可以綁定一個小分子來抑制它們，“凱特說。“這項研究表明，我們可能首先能夠阻止蛋白質(zhì)的合成。”

凱特懷疑當(dāng)前研究中的小分子，一種多環(huán)氯化化合物，可以作為模板，就像一個可以加工打開特定鎖的鑰匙坯。“我們現(xiàn)在有了這個關(guān)鍵的空白，我們可以通過多種不同的方式進(jìn)行切割，以嘗試在多種不同疾病狀態(tài)下追蹤不可摧毀的蛋白質(zhì)，”Cate說。“沒有人真的認(rèn)為以前是可能的。”

使核糖體失速

輝瑞實驗室通過活細(xì)胞篩選發(fā)現(xiàn)了一種小分子，這種化合物降低了蛋白質(zhì)PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶kexin 9)的產(chǎn)生，后者調(diào)節(jié)LDL受體的再循環(huán)。眾所周知，敲除這種蛋白質(zhì)會降低血液中的LDL膽固醇水平，即所謂的壞膽固醇，可能會降低患心血管疾病的風(fēng)險。PCSK9抑制劑(主要是單克隆抗體)實際上比已知的他汀類藥物更能降低LDL，盡管它們必須注射到血液中。

當(dāng)化學(xué)物質(zhì)發(fā)揮作用于核糖體時，輝瑞公司藥物化學(xué)副總裁Spiros Liras與核糖體功能和翻譯領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者Cate和Jennifer Doudna進(jìn)行了接觸，以通過加州大學(xué)伯克利分校的加州研究所建立合作關(guān)系。為定量生物科學(xué)(QB3)進(jìn)一步研究選擇性和作用機制的問題。Cate還是加州大學(xué)伯克利分校RNA系統(tǒng)生物學(xué)中心主任，而Doudna是分子與細(xì)胞生物學(xué)和化學(xué)教授，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員和創(chuàng)新基因組學(xué)研究所執(zhí)行主任。

“輝瑞公司為合作帶來了深厚的知識和資源，包括基礎(chǔ)細(xì)胞生物學(xué)，疾病相關(guān)專業(yè)知識，化學(xué)生物學(xué)和藥物化學(xué)，”Liras說。“我們的目標(biāo)是建立強大的跨機構(gòu)合作，這將與UC Berkeley在核糖體生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的優(yōu)勢相結(jié)合，從而補充我們在藥物發(fā)現(xiàn)方面的優(yōu)勢。”

在PLOS生物學(xué)論文中，輝瑞公司的Cate，Robert Dullea及其在加州大學(xué)伯克利分校和輝瑞公司的團(tuán)隊描述了這種藥物如何與核糖體相互作用以阻止蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

根據(jù)Cate的說法，核糖體將氨基酸組裝成隧道內(nèi)的鏈條，該隧道在末端開始從隧道中伸出之前可容納約30至40個氨基酸。所研究的化學(xué)物質(zhì)似乎與核糖體中該通道內(nèi)生長的蛋白質(zhì)的特定氨基酸序列結(jié)合，并使它們扭結(jié)足以阻止進(jìn)入隧道，停止蛋白質(zhì)合成。

“我們發(fā)現(xiàn)停滯的蛋白質(zhì)太短而不能粘在核糖體外面，”凱特說。“所以我們認(rèn)為這種化合物實際上是在隧道中捕獲這條蛇狀鏈，這是蛋白質(zhì)的起始部分 - 不是完全阻塞隧道，而只是部分阻斷它，以防止這種特殊蛋白質(zhì)進(jìn)入的方式去“。

雖然尚不清楚受影響的二十幾種蛋白質(zhì)的共同之處是什么使得它們?nèi)菀妆恍》肿幼铚?，但Cate認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)是核糖體停滯可以非常具體地發(fā)生的明顯證據(jù)，大多數(shù)研究人員認(rèn)為不太可能。

“我們認(rèn)為，我們現(xiàn)在已經(jīng)充分理解了我們已經(jīng)掌握的機制，以更廣泛地探索這種生物學(xué)的相關(guān)性，”凱特說。