通過將開/關(guān)切換成弱化的艾滋病毒形式，內(nèi)布拉斯加大學(xué)林肯分校的研究人員提高了這種病毒的潛在疫苗的安全性和有效性，該疫苗在過去35年中已造成大約3500萬人死亡。在最近的一項(xiàng)研究中，研究小組證明，翻轉(zhuǎn)開關(guān)可使弱化的HIV復(fù)制到可能在宿主中產(chǎn)生免疫力的水平。然后，研究人員使用他們的方法隨意關(guān)閉這種復(fù)制，該團(tuán)隊(duì)表示這一壯舉可能使其候選疫苗成為最安全的疫苗。

“安全始終是我們最關(guān)心的問題，”化學(xué)與生物分子工程副教授魏牛說。“在這種情況下，(這意味著)我們離生成疫苗又近了一步。”

疫苗學(xué)家通常更喜歡將身體暴露于弱化的病毒而不是失活的病毒，因?yàn)樗鼈冑x予更強(qiáng)和更持久的免疫力。但弱化的病毒保留了復(fù)制的能力，這意味著它們?nèi)杂谐蔀槌墒觳≡w的風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)布拉斯加州的團(tuán)隊(duì)在2014年開始解決這個(gè)問題，當(dāng)時(shí)它通過遺傳工程改造了一種需要合成氨基酸的HIV病毒 - 一種在體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)的合成氨基酸 - 可以復(fù)制。

這樣做需要團(tuán)隊(duì)在HIV的遺傳密碼中替換三核苷酸序列或感知密碼子。每個(gè)密碼子指示適當(dāng)命名的轉(zhuǎn)移RNA將其相應(yīng)的氨基酸添加到成為蛋白質(zhì)的鏈中并最終允許病毒復(fù)制。因此，研究小組將這些感知密碼子中的一個(gè)替換為“無意義”版本，而不是在氨基酸裝配線上發(fā)出停止信號(hào)，停止復(fù)制所必需的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

研究人員隨后設(shè)計(jì)了一種獨(dú)特的tRNA和伴隨的酶，這些酶一起可以理解無義 - 即將其解釋為有義密碼子。當(dāng)團(tuán)隊(duì)用合成氨基酸提供這種tRNA對(duì)時(shí)，裝配線開始攪拌蛋白質(zhì)，病毒開始復(fù)制。當(dāng)氨基酸供應(yīng)停止時(shí)，復(fù)制也停止了。

這項(xiàng)技術(shù)讓團(tuán)隊(duì)控制了HIV的復(fù)制，但它只引發(fā)了一個(gè)感染周期 - 不足以產(chǎn)生免疫力。研究人員現(xiàn)在已經(jīng)設(shè)法將他們的基因開關(guān)嵌入HIV基因組中，因此病毒的每個(gè)拷貝都包含該開關(guān)并具有復(fù)制能力。通過提供一致的氨基酸供應(yīng)，該團(tuán)隊(duì)表明它可以啟動(dòng)有效疫苗所需的多個(gè)復(fù)制周期。

“機(jī)器可以進(jìn)入下一個(gè)周期和下一個(gè)周期，”生物科學(xué)博士生哲源說。“控制非天然氨基酸的攝食或(限制)更容易。”

其他研究小組已經(jīng)設(shè)法在生物體中產(chǎn)生HIV免疫力，一種疫苗可以保護(hù)95%的恒河猴免受病毒感染。許多這樣的疫苗依賴于刪除HIV基因以限制復(fù)制，但病毒對(duì)變異的偏愛可以幫助它克服這種防御并且不受限制地復(fù)制。

生物科學(xué)教授李慶生表示，該團(tuán)隊(duì)的無意義密碼子，基因轉(zhuǎn)換和合成氨基酸的組合代表了一套特別嚴(yán)格的防止不受限制的復(fù)制的保障措施。他說，這種質(zhì)量可能會(huì)擴(kuò)大其對(duì)遠(yuǎn)離艾滋病病毒的一系列病毒的使用范圍。

Niu說，添加更多的無意義密碼子將進(jìn)一步降低發(fā)生危險(xiǎn)突變的可能性，并且該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在不久的將來探索這種可能性。雖然研究人員到目前為止僅在培養(yǎng)皿中評(píng)估了他們的疫苗，但他們希望在明年開始進(jìn)行小動(dòng)物試驗(yàn)。

“這是一個(gè)重要的里程碑，” 生物科學(xué)教授，內(nèi)布拉斯加病毒學(xué)中心成員李說。“如果效果很好，我們需要在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前進(jìn)入臨床前動(dòng)物模型。這是我們的目標(biāo)和路線圖。”

Niu，Yuan和Li與化學(xué)博士生 Nanxi Wang共同撰寫了這項(xiàng)研究。郭金濤，化學(xué)副教授; 和內(nèi)布拉斯加病毒學(xué)中心的研究技術(shù)專家Guobin Kang。

“這是一項(xiàng)真正的多學(xué)科研究，單獨(dú)一個(gè)研究小組很難完成，”郭說。