來自斯克里普斯研究公司的一種新的候選HIV疫苗克服了阻礙以前疫苗研究的技術障礙，并在動物試驗中激發(fā)了一種強大的抗HIV抗體反應。

11月23日在《科學進展》(Science Advances)雜志上發(fā)表的一篇論文描述了新的疫苗策略，該策略基于艾滋病毒包膜蛋白Env。眾所周知，這種復雜的、可變形的分子很難在疫苗中產(chǎn)生，從而對HIV產(chǎn)生有效的免疫。

然而，斯克里普斯研究所的科學家們發(fā)現(xiàn)了一種簡單、優(yōu)雅的方法，可以穩(wěn)定環(huán)境病毒蛋白的形狀，即使是對不同的HIV病毒株也是如此。這種穩(wěn)定的Env蛋白被安裝在類病毒顆粒上模擬整個病毒，在小鼠和兔子體內(nèi)引發(fā)了強烈的抗hiv抗體反應?；谶@一策略的候選疫苗目前正在猴子身上進行試驗。

“我們認為這種新方法是解決HIV疫苗設計長期存在的問題的一種通用方法，”首席研究員、斯克里普斯研究所綜合結構與計算生物學副教授蔣竹說。

愛滋病病毒表面的環(huán)境螺柱復制品;它們的主要功能是抓住宿主細胞并侵入它們引發(fā)感染。由于環(huán)境病毒在感染中起著至關重要的作用，而且是受感染宿主免疫系統(tǒng)接觸最多的病毒結構，因此它一直是艾滋病毒疫苗工作的主要目標。這個想法是將整個Env蛋白或其亞基接種給人，以刺激產(chǎn)生與環(huán)境結合的抗體，希望這些抗體能在未來接觸病毒時防止HIV感染宿主細胞。

許多研究人員相信，如果一種HIV疫苗能以一種與真正病毒感染細胞之前的環(huán)境病毒形狀非常相似的方式向免疫系統(tǒng)提供環(huán)境蛋白，那么它就能發(fā)揮作用。但是，正確地介紹環(huán)境v是一個巨大的挑戰(zhàn)。

在HIV病毒上，環(huán)境病毒以三聚體(稱為三聚體)的緊密簇從病毒膜上伸出，這些復雜的結構在感染細胞之前和之后采用完全不同的形狀。艾滋病毒疫苗研究人員盡管進行了多年和數(shù)千萬美元的試驗，但仍未能找到一種廣泛適用的方法，將Env三聚體穩(wěn)定在理想的感染前形態(tài)。

朱教授說:“到目前為止，已經(jīng)報道的三聚物穩(wěn)定療法對一些艾滋病毒毒株有效，但還不能推廣。”“環(huán)境三聚體的‘可轉移性’，正如我們所說，一直是基于三聚體的艾滋病毒疫苗設計的一個核心問題。”

朱、訓練有素的生物物理學家,Env穩(wěn)定問題尋求一個更一般的解決方案,并在2016年的一篇論文中,他和他的斯克里普斯研究的同事報道,修改一個簡短的,有彈性的部分Env稱為HR1上可能會誘使它允許Env留在pre-infection,“封閉”的形狀。

在新的研究中，他和他的團隊表明，這一策略確實適用于在世界不同地區(qū)傳播的來自不同艾滋病毒株的環(huán)境三聚體。他們稱之為“未裂解預處理優(yōu)化”(uncleaved prefusion-， UFO)的方法，可以產(chǎn)生穩(wěn)定在封閉形狀的Env三聚體，并且可以在通常用于生物技術制造的細胞類型中高效生產(chǎn)，而且?guī)缀醪恍枰峒儭?/p>

“到目前為止，在我的實驗室里，我們已經(jīng)對30到40種不同的艾滋病病毒株的環(huán)境病毒進行了這種改造，在大多數(shù)情況下，它都發(fā)揮了巨大的作用，”朱先生說。

他和他的同事進一步優(yōu)化了他們的疫苗策略，他們將穩(wěn)定的Env三聚體(一次最多60個)與單個納米顆粒連接起來，這些納米顆粒模擬了整個病毒的球狀結構。通過這種方式，疫苗分子雖然是人工的，缺乏病毒復制的遺傳物質(zhì)，但在免疫系統(tǒng)看來很像一種真正的入侵病毒，并刺激更強的反應。

朱先生和他的團隊在老鼠身上發(fā)現(xiàn)了一種納米顆粒環(huán)境疫苗樣本，在短短8周內(nèi)，在實驗室測試中成功地中和了一種自然循環(huán)的HIV病毒株，這種病毒株是之前的候選疫苗通常無法抵抗的。

朱先生說:“這是第一次有候選的艾滋病毒疫苗在小鼠中引起這種理想的抗體反應。”

在兔子身上也得到了類似的前所未有的結果，表明基于納米顆粒的方法明顯優(yōu)于單獨使用Env蛋白——它能引起更強的反應，而且反應速度快得多。

位于德克薩斯州圣安東尼奧的美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of health)贊助的西南國家靈長類動物中心(Southwest National靈長目動物中心)正在對24只猴子進行進一步測試。

朱和斯克里普斯研究公司已經(jīng)將他們的HIV疫苗技術授權給了一家初創(chuàng)公司Ufovax LLC，該公司正在資助正在進行的試驗。Ufovax首席執(zhí)行官季力表示:“我們目前正在測試兩種基于不同艾滋病毒毒株的Env trimers的候選疫苗，以及一種由三種基于Env的疫苗混合而成的第三種候選疫苗。”“我們認為，經(jīng)過30年的艾滋病疫苗研究，這種新方法代表了一個真正的突破。”