根據(jù)能源部勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(伯克利實(shí)驗(yàn)室)研究人員的一項(xiàng)新研究，在控制組織中我們DNA的一個(gè)不尋常的部分稱為異染色質(zhì)時(shí)，快速分離油和水混合物的相同機(jī)制正在發(fā)揮作用。研究基因組和細(xì)胞生物學(xué)的研究人員提供了證據(jù)，證明異染色質(zhì)使用液 - 液相分離將基因組的大部分組織到細(xì)胞核的特定區(qū)域，這是一種物理學(xué)上眾所周知的機(jī)制，但其最近才揭示其對(duì)生物學(xué)的重要性。

他們?cè)?月21日的“ 自然 ”雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)，解決了一個(gè)關(guān)于DNA功能在空間和時(shí)間如何組織的長(zhǎng)期問(wèn)題，包括如何對(duì)基因進(jìn)行調(diào)節(jié)以使其沉默或表達(dá)。“數(shù)十年來(lái)DNA序列在健康和疾病中的重要性已經(jīng)很明顯，但我們最近才意識(shí)到將DNA切片組織到細(xì)胞核內(nèi)的不同物理區(qū)域或區(qū)室對(duì)于促進(jìn)不同的基因組功能至關(guān)重要，”研究通訊作者，加州卡爾彭，伯克利實(shí)驗(yàn)室生物系統(tǒng)和工程部高級(jí)科學(xué)家。

異染色質(zhì)中長(zhǎng)的DNA片段含有大部分需要沉默的序列，以使細(xì)胞正常工作?？茖W(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為，壓縮DNA是控制哪些酶和分子進(jìn)入序列的主要機(jī)制。據(jù)推斷，股線越緊密，就越難以進(jìn)入內(nèi)部的遺傳物質(zhì)。

近年來(lái)，該機(jī)制受到質(zhì)疑，發(fā)現(xiàn)一些大的蛋白質(zhì)復(fù)合物可能進(jìn)入異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域，而較小的蛋白質(zhì)可能會(huì)被排除在外。在這項(xiàng)關(guān)于早期果蠅胚胎的新研究中，研究人員在細(xì)胞核中觀察到兩種非混合液體：一種含有表達(dá)基因，一種含有沉默的異染色質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)異色的液滴融合在一起，就像被水包圍的兩滴油一樣。

在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，研究人員純化了異染色質(zhì)蛋白1a(HP1a)，這是異染色質(zhì)的主要成分，并且看到這種單一成分能夠通過(guò)形成液滴重建他們?cè)诩?xì)胞核中看到的東西。

“我們對(duì)這些發(fā)現(xiàn)感到興奮，因?yàn)樗鼈兘忉屃诉@個(gè)領(lǐng)域十年來(lái)一直存在的謎團(tuán)，”研究的主要作者，卡爾彭實(shí)驗(yàn)室研究生艾米斯特羅姆說(shuō)。“也就是說(shuō)，如果壓實(shí)控制對(duì)沉默序列的訪問(wèn)，那么其他大蛋白質(zhì)如何仍能進(jìn)入?通過(guò)相分離的染色質(zhì)組織意味著蛋白質(zhì)的目標(biāo)是一種液體或另一種液體不是基于大小，而是基于其他物理特性，喜歡收費(fèi)，靈活性和互動(dòng)伙伴。“

使用果蠅和小鼠細(xì)胞的伯克利實(shí)驗(yàn)室研究將與加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在自然界的同伴論文一起發(fā)表，他們證明人類版本的HP1a蛋白具有相同的液滴特性，這表明類似的原則堅(jiān)持人類異染色質(zhì)。

有趣的是，這種液 - 液相分離對(duì)溫度，蛋白質(zhì)濃度和pH水平的變化非常敏感。

“這是一種優(yōu)雅的方式，使細(xì)胞能夠同時(shí)操縱許多序列的基因表達(dá)，”斯特羅姆說(shuō)。其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括一些涉及疾病的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，也通過(guò)相分離來(lái)組織。

“相分離的問(wèn)題與癡呆癥和某些神經(jīng)退行性疾病等疾病有關(guān)，”卡彭說(shuō)。

他指出，隨著年齡的增長(zhǎng)，生物分子會(huì)失去液態(tài)并變得更加堅(jiān)固，并在此過(guò)程中累積受損?？柵碇赋鱿癜柎暮Ｄ习Y和亨廷頓氏癥這樣的疾病，其中蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集，隨著時(shí)間的推移變得更少液體和更堅(jiān)實(shí)。

“如果我們能夠更好地了解導(dǎo)致聚集的原因，以及如何使事情變得更加流動(dòng)，我們可能有機(jī)會(huì)對(duì)抗這些類型的疾病，”斯特羅姆補(bǔ)充說(shuō)。

這項(xiàng)工作是了解DNA如何發(fā)揮作用的重要一步，也可以幫助研究人員提高他們操縱基因的能力。

“基因治療，或依賴基因表達(dá)嚴(yán)格調(diào)控的任何治療，都可以通過(guò)精確地將分子靶向細(xì)胞核中的正確位置來(lái)改善，”Karpen說(shuō)。“靶向位于異染色質(zhì)中的基因非常困難，但這種與相分離和液體行為相關(guān)的特性的理解可能有助于改變這一點(diǎn)并開(kāi)辟我們以前無(wú)法達(dá)到的基因組的三分之一。”

這包括靶向基因編輯技術(shù)，如CRISPR，它最近為精確的基因組操作和基因治療開(kāi)辟了新的大門(mén)。