發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)蛋白X染色體失活的重要因素

馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)的一個研究小組已確定結(jié)構(gòu)蛋白的重要作用在不活躍的X染色體的沉默,這一過程可以防止相同基因的兩個副本被表達在雌性哺乳動物,它攜帶X染色體的兩個副本。在他們的報告發(fā)表在《細胞》雜志上,研究人員描述發(fā)現(xiàn)所需的SMCHD1蛋白質(zhì)是不活躍的X染色體塊的方式處理它的基因的表達。

“我們發(fā)現(xiàn)SMCHD1蛋白的影響基因表達通過調(diào)節(jié)不活躍的X染色體的折疊成其獨特的構(gòu)象,從而防止其基因的表達,”Wang chen yu博士說,MGH部門的分子生物學、細胞的第一作者論文。“SMCHD1突變與一些人類疾病相關(guān),包括嚴重的肌肉萎縮癥和綜合癥的嬰兒的鼻子無法發(fā)展。我們的發(fā)現(xiàn)表明,錯誤折疊chromatin-the染色體DNA纏繞在組織蛋白構(gòu)成的結(jié)構(gòu)稱為histones-may在這些疾病中發(fā)揮作用。”

當哺乳動物染色體褶皺適合細胞的細胞核,他們通常被組織成兩個“compartments-an活躍的一個隔間,其中包含許多積極轉(zhuǎn)錄的基因,和一個不活躍的隔間,其中包含幾個基因很少如果轉(zhuǎn)錄。每個隔間進一步劃分為“拓撲關(guān)聯(lián)域”(TADs)包含遺傳元素經(jīng)常在有點但TADs之間很少交流。

X染色體inactivation-which發(fā)生在早期胚胎development-reconfigures染色質(zhì)形成一個獨特的通過一個大型的中介叫做Xist RNA分子。Xist整個染色體的傳播誘發(fā)它折疊成兩大構(gòu)造域,然后合并成一個“compartment-less”結(jié)構(gòu),抑制轉(zhuǎn)錄的基因在染色體上。

研究蛋白質(zhì)的因素可能調(diào)節(jié)X失活的過程中,團隊成員集中在SMC的家庭結(jié)構(gòu)蛋白,來調(diào)節(jié)染色體構(gòu)象。先前的研究發(fā)現(xiàn)SMCHD1高純度活性X染色體和失活過程似乎是至關(guān)重要的。團隊的老鼠細胞實驗首次證實SMCHD1的存在是必要的沉默不活躍的X染色體上的基因子集。

然后發(fā)現(xiàn)失去SMCHD1阻止Xist整個染色體的傳播,使兩大領(lǐng)域,該小組名為S1和S2隔間,被合并成典型的compartment-less不活躍的X結(jié)構(gòu)。通過橋接S1和S2隔間,SMCHD1發(fā)現(xiàn)誘導他們合并的構(gòu)象防止基因表達。沒有蛋白質(zhì)兩個隔間持續(xù),允許40%的基因的表達應該是一個不活躍的染色體。

資深作者珍妮·t·李,醫(yī)學博士,博士,MGH分子生物學,指出她的團隊希望進一步調(diào)查的過程SMCHD1合并S1 / S2隔間和潛在變異SMCHD1突變可能如何影響活性X構(gòu)象和基因沉默。她說,“獲得的知識也可以用來激活不活躍的X染色體來治療某些疾病,如神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合癥和CDKL5障礙。但是因為角復活可能不必要的副作用,我們研究的主要目標之一是實現(xiàn)specificity-turning在一個或幾個特定的基因但不是所有x連鎖基因。我們知道某些X染色體基因是特別敏感SMCHD1的損失,因此,在未來我們可以利用微分靈敏度打開特定基因."

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