靶向TGF-β受體可有效遏制視網(wǎng)膜母細胞瘤侵襲
視網(wǎng)膜母細胞瘤是兒童中最常見的眼部癌癥，原發(fā)腫瘤可以通過局部或系統(tǒng)性化療進行有效治療，但是一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移癌細胞就會抵抗治療，因此這種癌癥是導(dǎo)致兒童癌癥死亡的首要類型。為了發(fā)現(xiàn)治療侵襲性腫瘤的新治療靶點，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員進行了相關(guān)研究，并發(fā)現(xiàn)了一個新的潛在靶點，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Oncogene上。
在這項研究中，研究人員對侵襲到視神經(jīng)和未發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的視網(wǎng)膜母細胞瘤進行了RNA轉(zhuǎn)錄本測序分析，發(fā)現(xiàn)TGF-β家族的一種受體分子——ACVR1C/ALK7的mRNA水平在侵襲性視網(wǎng)膜母細胞瘤中更高，在大多數(shù)的侵襲性腫瘤中也觀察到ACVR1C信號途徑的負(fù)調(diào)控因子——DACT2和LEFTY2都出現(xiàn)了表達的下調(diào)。
體外實驗也證明ACVR1C在具有侵襲性的WERI Rb1和Y79細胞系中表達更高，ACVR1C受體及其配體在六種視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞系中都存在表達，同時這些細胞系中也檢測到下游SMAD2信號途徑的激活。隨后研究人員通過小分子藥物SB505124抑制ACVR1C信號途徑或通過shRNA下調(diào)該受體表達，發(fā)現(xiàn)都能夠強力抑制癌細胞的侵襲，生長和存活，并降低間葉細胞標(biāo)志物ZEB1和Snail的蛋白水平。敲低SMAD2的表達也可以實現(xiàn)對癌細胞侵襲，生長和增殖的抑制，但敲低SMAD3并沒有影響。
最后，研究人員在一個視網(wǎng)膜母細胞瘤的斑馬魚模型中進一步證實SB505124能夠顯著抑制腫瘤擴散，在腫瘤細胞中用shRNA敲低ACVR1C受體的表達也可以顯著降低癌細胞在斑馬魚眼部的擴散。這些結(jié)果都提示ACVR1C/SMAD2信號途徑能夠發(fā)揮促進視網(wǎng)膜母細胞瘤侵襲和生長的作用。
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