在歷史上研究最多的蛋白質(zhì)機(jī)器中，人們?cè)缇椭續(xù)TORC1能夠感知細(xì)胞是否具有足夠的能量來構(gòu)建作為生長(zhǎng)的一部分所需的蛋白質(zhì)。由于mTORC1的錯(cuò)誤版本導(dǎo)致癌癥中出現(xiàn)異常生長(zhǎng)，因此自1970年以來，針對(duì)該復(fù)合物的藥物已成為1300項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主題。

現(xiàn)在一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)mTORC1具有第二個(gè)非常重要的功能：控制人體細(xì)胞“擁擠”的程度。

由紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員帶領(lǐng)并于6月21日在線發(fā)表在Cell雜志上，該發(fā)現(xiàn)首次解釋了細(xì)胞用來調(diào)節(jié)其作用的物理質(zhì)量的運(yùn)作，并更密切地聯(lián)系了mTORC1相關(guān)基因的功能障礙。幾種衰老疾病。

“我們的研究結(jié)果開始闡明mTORC1驅(qū)動(dòng)的擁擠變化如何導(dǎo)致人體細(xì)胞內(nèi)部固化，人體衰老，將更多的蛋白質(zhì)包裝到同一空間并干擾需要它們移動(dòng)的功能，”高級(jí)研究作者說。 Liam Holt，博士，紐約大學(xué)朗格健康系統(tǒng)遺傳學(xué)研究所助理教授。“這項(xiàng)工作也可能有助于解釋心血管疾病，糖尿病和阿爾茨海默病患者細(xì)胞中出現(xiàn)的固體蛋白質(zhì)團(tuán)塊的起源。”

自由行動(dòng)

根據(jù)過去的研究，生物學(xué)家長(zhǎng)期以來得出結(jié)論，細(xì)胞需要生存，限制其充滿液體的內(nèi)部空間中的蛋白質(zhì)數(shù)量，這是許多細(xì)胞功能發(fā)生的細(xì)胞質(zhì)。

具體而言，目前的研究發(fā)現(xiàn)mTORC1復(fù)合物通過確定核糖體的數(shù)量來控制擁擠，核蛋白是在那里構(gòu)建其他蛋白質(zhì)的多蛋白質(zhì)機(jī)器。

通過設(shè)計(jì)細(xì)胞制作自己的發(fā)光示蹤劑來測(cè)量擁擠度，研究人員表明，通過調(diào)節(jié)mTORC1作用水平，它們可以使多蛋白細(xì)胞機(jī)器在周圍(擴(kuò)散)中移動(dòng)的能力翻倍。人腎細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。

實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)核糖體是由mTORC1調(diào)節(jié)的主要“擁擠劑”，影響大分子的物理環(huán)境 - 如對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡特別重要的那些 - 但是單獨(dú)的反應(yīng)依賴于單一蛋白質(zhì)。

許多蛋白質(zhì)幾乎沒有溶解在細(xì)胞中，因此與它們周圍的液體相互作用的可能性很大。作者說，擁擠增加了這些結(jié)構(gòu)相似的分子將從物質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N物質(zhì)(例如液體到固體)的可能性。在一個(gè)這樣的“相變”中，在細(xì)胞質(zhì)流體中擴(kuò)散的類似蛋白質(zhì)聚集在一起形成致密的液滴，這是油在醋中形成其自身球的方式。

“相變的生物學(xué)后果現(xiàn)在正是一個(gè)深入研究的領(lǐng)域，新興的理論表明遺傳物質(zhì)會(huì)形成有助于打開和關(guān)閉基因的液滴，”霍爾特說，他也是生物化學(xué)系的教員。紐約大學(xué)朗格健康分子藥理學(xué)。

通過將蛋白質(zhì)復(fù)合物分離成相分離的液滴或甚至更密集的凝膠，細(xì)胞形成半隔室，其不與周圍環(huán)境自由混合，其中可以進(jìn)行更明顯，更快速的生物反應(yīng)的空間。

目前的研究表明，mTORC1功能失?？赡軙?huì)增加擁擠，從而導(dǎo)致液滴和凝膠成為老化疾病細(xì)胞中的固體 - 就像阿爾茨海默病患者腦組織中形成的tau纖維一樣。

霍爾特說，此外，基于mTORC1的抗癌藥物幾十年的有限成功可能部分來自擁擠效應(yīng)。例如，在某些情況下，mTORC1激活對(duì)于引發(fā)癌癥可能是重要的，但隨著癌細(xì)胞變得擁擠核糖體，可能阻礙侵襲性生長(zhǎng)。因此，目前的工作可能有助于根據(jù)患者癌癥的階段制定關(guān)于何時(shí)使用mTORC1抑制劑的新指南。

展望未來，該團(tuán)隊(duì)還在研究擁擠如何影響不同細(xì)胞類型的相變，其長(zhǎng)期目標(biāo)是設(shè)計(jì)用于神經(jīng)變性和癌癥的抗擁擠療法。