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      基因編輯的新形式減慢了小鼠的ALS進程
      
			
      
				2020-03-02 15:26:41
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      伊利諾伊大學(xué)香檳分校的科學(xué)家通過一種新的CRISPR基因編輯方法，使導(dǎo)致肌萎縮性側(cè)索硬化癥遺傳形式的一種基因失活-一種無法治愈的衰弱和致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這種新穎的治療方法可緩解具有侵略性ALS的小鼠的疾病進展，改善肌肉功能并延長其壽命。
      

      

      生物工程學(xué)教授托馬斯·加伊(Thomas Gaj)與生物工程學(xué)教授巴勃羅·佩雷斯(Pablo Perez)共同領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，他說：“不幸的是，ALS幾乎沒有治療選擇。這是重要的第一步，表明這種新形式的基因編輯可用于潛在地治療疾病。”皮涅拉
      

      該方法依賴于一種新興的基因編輯技術(shù)，即CRISPR基本編輯器。
      

      傳統(tǒng)的CRISPR基因編輯技術(shù)會切割DNA分子的兩條鏈，這會在DNA序列中引入各種錯誤，從而限制了其效率，并有可能導(dǎo)致基因組中許多意外突變。Perez-Pinera說，伊利諾伊州研究小組使用堿基編輯“將DNA序列的一個字母更改為另一個字母，而無需切斷兩條DNA鏈”。
      

      蓋伊說：“基礎(chǔ)編輯器太大，無法與最有前途和成功的基因治療載體之一-腺相關(guān)病毒一起傳遞到細胞中。” 但是，在2019年，Perez-Pinera的小組開發(fā)了一種將堿基編輯器蛋白分成兩半的方法，該方法可以由兩個單獨的AAV顆粒遞送。一旦進入細胞內(nèi)，兩半便重新組裝成全長堿基編輯蛋白。
      

      通過結(jié)合AAV基因傳遞和分裂堿基編輯器的功能，Gaj和Perez-Pinera靶向并永久禁用了突變的SOD1基因，該基因約占遺傳基因ALS的20%。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《分子療法》雜志上。
      

      許多ALS研究都集中于預(yù)防或延緩疾病的發(fā)作。但是，在現(xiàn)實世界中，大多數(shù)癥狀直到癥狀惡化才被診斷出來。進展緩慢而不是阻止進展可能會對患者產(chǎn)生更大的影響。”
      

      研究人員首先在人體細胞中測試了SOD1堿基編輯器，以驗證分裂的CRISPR堿基編輯器的重組和SOD1基因的失活。然后他們將編碼基礎(chǔ)編輯器的AAV顆粒注入攜帶突變SOD1基因的小鼠的脊柱中，該SOD1基因引起特別嚴重的ALS形式，該ALS在出生后幾個月內(nèi)使小鼠癱瘓。
      

      該疾病在接受治療的小鼠中進展較慢，具有改善的運動功能，更大的肌肉力量和更少的體重減輕。研究人員觀察到，從疾病晚期到末期之間的時間增加了85%，并且增加了總生存期。
      

      加平斯克說：“我們很高興發(fā)現(xiàn)許多改善措施在疾病發(fā)作后就發(fā)生了。這告訴我們，我們正在減緩疾病的進展。”
      

      基本編輯器在SOD1基因的起始位置附近引入了一個停止信號，因此，無論患者具有哪種基因突變，它都具有阻止細胞產(chǎn)生故障蛋白的優(yōu)勢。但是，它可能破壞基因的健康版本，因此研究人員正在探索靶向基因突變體拷貝的方法。
      

      Gaj說：“展望未來，我們正在考慮如何將這項技術(shù)和其他基因編輯技術(shù)帶入臨床，以便有朝一日能夠治療患者的ALS。” “為此，我們必須開發(fā)能夠靶向該疾病所涉及的所有細胞的新策略。我們還必須在其他臨床相關(guān)模型中進一步評估這種方法的效率和安全性。”
      

      Perez-Pinera說，基于堿基的編輯方法也具有利用遺傳學(xué)方法治療其他疾病的潛力。盡管ALS是該工具的首個演示，但他的小組正在進行研究以將其應(yīng)用于Duchenne肌營養(yǎng)不良癥和脊髓性肌萎縮癥。
      
			

			
        
      
			
      
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