德克薩斯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫抑制靶點(diǎn)。在小鼠研究中，研究小組已經(jīng)鑒定出CD73巨噬細(xì)胞可以用來治療癌癥。研究小組還對(duì)人類腫瘤進(jìn)行了研究，以得出結(jié)論。這項(xiàng)研究發(fā)表在本周最新一期的《自然醫(yī)學(xué)》雜志上。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最具侵襲性的腦癌形式之一，在本質(zhì)上是原發(fā)性的，并影響稱為膠質(zhì)瘤的大腦特殊細(xì)胞。治療這種侵襲性癌癥往往是困難的，手術(shù)和放射治療往往無法治愈這種癌癥。這種癌癥通常生長(zhǎng)得很快，在最初的階段可能沒有癌癥的癥狀。只有當(dāng)癌癥更大、更難治療時(shí)，癥狀才會(huì)出現(xiàn)。在后期，腦功能是不正常的，隨著腫瘤的快速生長(zhǎng)，這種情況很快就會(huì)變得致命。在一些患者中，最初的治療可能有助于暫時(shí)減緩疾病的進(jìn)展，但在大多數(shù)患者中，癌癥的復(fù)發(fā)和生長(zhǎng)伴隨著癌癥的侵襲性復(fù)發(fā)和生長(zhǎng)。

在這項(xiàng)研究中，來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的團(tuán)隊(duì)與含有大量CD73的免疫巨噬細(xì)胞合作，這些巨噬細(xì)胞能夠使用“抗PD-1檢查點(diǎn)阻斷”殺死腫瘤細(xì)胞。這些巨噬細(xì)胞含有高水平的表面酶，稱為CD73，這些獨(dú)特的巨噬細(xì)胞通常與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有關(guān)。這項(xiàng)研究的第一作者、泌尿生殖系統(tǒng)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)助理教授桑蓋塔·戈斯瓦米（Sangeeta Goswami）博士說，“通過研究各種腫瘤類型的免疫微環(huán)境，我們已經(jīng)確定了一種合理的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤聯(lián)合療法。

作為他們研究的第一部分，研究小組使用了人類腫瘤，并發(fā)現(xiàn)CD73表達(dá)與這些腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞。他們還指出，腫瘤內(nèi)這些細(xì)胞的增加降低了患者的生存機(jī)會(huì)。在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)使用CyTO F質(zhì)量細(xì)胞儀和單細(xì)胞RNA測(cè)序在五種不同類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞。他們?cè)谶@個(gè)項(xiàng)目中尋找CD73陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞..為此，研究小組研究了94個(gè)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、腎癌和結(jié)直腸癌的樣本。在每一種癌癥中，他們觀察腫瘤周圍的免疫細(xì)胞。在13個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中，他們注意到更多的CD73陽(yáng)性細(xì)胞意味著患者的生存期更短。顯示大部分CD68的巨噬細(xì)胞也顯示出高水平的CD73，他們注意到。在另外9個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中，這一理論被證明是正確的。

接下來，他們結(jié)合了兩種類型的免疫療法，稱為抗PD-1和抗CTLA-4免疫療法，在缺乏CD73的小鼠通過基因調(diào)整。這些沒有含有巨噬細(xì)胞的CD73的小鼠被稱為CD73基因敲除小鼠。當(dāng)聯(lián)合免疫療法對(duì)不含CD73巨噬細(xì)胞的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，它們之間的腫瘤生長(zhǎng)停止，小鼠的存活增加。該研究的作者、泌尿生殖系統(tǒng)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)和免疫學(xué)教授帕德瑪尼·夏爾馬博士說，“我們正在與正在開發(fā)針對(duì)CD73的藥物的制藥公司合作，以聯(lián)合抗PD-1和抗CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑推進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床試驗(yàn)?！?/p>

然后，研究小組根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)和保存在癌癥基因組圖譜中的525個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本庫(kù)，利用RNA測(cè)序技術(shù)為CD73細(xì)胞鑒定了一個(gè)基因特征，并與他們的發(fā)現(xiàn)相匹配。腫瘤中免疫細(xì)胞的結(jié)果再次與存活率的下降有關(guān)。

作為下一步，他們使用CyTO F質(zhì)量細(xì)胞術(shù)聚類分析了5個(gè)樣本的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤，已治療的PD-1檢查點(diǎn)抑制劑pbrobrolizumab，并比較他們與7個(gè)樣本，沒有處理這些藥物。盡管彭布羅利祖馬治療，三種癌癥仍然持續(xù)存在，CD73表達(dá)大血管。他們指出，這也縮短了壽命。因此，研究小組可以得出結(jié)論，那些CD73表達(dá)巨噬細(xì)胞的人對(duì)現(xiàn)有藥物的反應(yīng)較差，臨床結(jié)果也較差。

在用PD-1抑制劑或PD-1和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的小鼠中，CD73和治療的小鼠比未經(jīng)治療的小鼠存活時(shí)間更長(zhǎng)。研究小組的結(jié)論是，那些將CD73基因敲除的人，如果接受藥物治療，他們的存活時(shí)間甚至?xí)L(zhǎng)。然而，僅僅是抗PD-1并不能證明是有益的。

這項(xiàng)研究的作者在結(jié)論中寫道：“根據(jù)我們的數(shù)據(jù)和早期的研究，我們提出了一種聯(lián)合治療策略來靶向CD73+PD-1和CTLA-4的雙重阻斷。

研究小組解釋說，大多數(shù)研究都是從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物開始的，一旦理論得到證實(shí)，研究人員就會(huì)對(duì)人體組織進(jìn)行研究。對(duì)于這項(xiàng)研究，這個(gè)過程是反向的，這被稱為“反向翻譯”。在這項(xiàng)研究中，研究小組首先研究了人類腫瘤，然后對(duì)其進(jìn)行了分析，然后在小鼠身上驗(yàn)證了這一假設(shè)。如果成功，聯(lián)合免疫療法可用于治療癌癥。夏爾馬解釋說，一旦科學(xué)家更好地了解腫瘤的微環(huán)境和它們所包含的免疫細(xì)胞，這項(xiàng)研究也可以擴(kuò)展到其他癌癥。她補(bǔ)充說，這些免疫環(huán)境及其相互作用可能不同于癌癥。她說：“了解癌癥免疫壁龕的不同之處為治療腫瘤提供了線索和目標(biāo)。這就是我們做這項(xiàng)研究的原因。