您可能知道23對染色體安全地存放在細胞的細胞核中。這就是絕大多數(shù)基因都可以找到的地方。但是有37個特殊基因 - 人類基因組的一小部分 - 位于線粒體中，細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)可以呼吸并產(chǎn)生能量。

反復(fù)復(fù)制線粒體DNA會引入錯誤;如果不加以控制，這些突變可能會導(dǎo)致像Leigh綜合征和Leber視神經(jīng)病變這樣的無法治愈的疾病。在世界范圍內(nèi)，超過1萬人受到線粒體基因組缺陷引起的疾病的影響。

與我們從父母雙方獲得的核染色體不同，只有母親的線粒體傳遞給后代。這使得通常的性重組過程，其中母系和父系染色體組合修復(fù)基因組缺陷是不可能的。幾十年來，生物學(xué)家預(yù)測，如果沒有這種修復(fù)機制，線粒體基因應(yīng)該迅速積累有害突變并失去其功能。

盡管有這些預(yù)測，人類的線粒體疾病雖然使人衰弱，卻相對罕見。人體胚胎的一組實驗最近在大多數(shù)研究細胞中發(fā)現(xiàn)了低水平的線粒體突變，令人驚訝的是，其他方面完全健康。如果線粒體缺陷如此常見，是什么阻止它們達到危險的致病水平?

偶然處理線粒體

典型的人類細胞包含數(shù)百個線粒體。每個線粒體依次具有許多共同負責(zé)能量產(chǎn)生的基因組拷貝。如果這些拷貝中只有少數(shù)出現(xiàn)故障，那么線粒體的其余部分仍然可以產(chǎn)生足夠的能量，并且細胞完全沒有問題。事實上，一些最嚴重的疾病只有在每個細胞內(nèi)60%到90%的線粒體發(fā)生突變時才會發(fā)生。這意味著低水平的線粒體突變基本上是不可見的，并且可以在人類細胞內(nèi)潛伏幾代而不會引起疾病。

我和我的同事最近的理論工作預(yù)測了許多解決方案，這些解決方案可能會發(fā)展為揭示并最終消除這些隱藏的缺陷。我們提出的一般原則是基于健康和有缺陷的線粒體的簡單分類。

每當(dāng)發(fā)育中的胚胎內(nèi)的細胞分裂時，線粒體或多或少地隨機分配到兩個子細胞中。偶然，兩個子細胞中的一個繼承了比另一個更多的線粒體缺陷。最初，這種差異幾乎不可察覺。但是多次重復(fù)該過程并且相當(dāng)大比例的所有子細胞將具有足夠的突變以確保細胞不能存活。

在光譜的另一側(cè)，這使得具有較少突變的細胞甚至比開始分裂的原始細胞更少。因此，細胞分裂和線粒體隨機分選的這種簡單機制可以產(chǎn)生充滿健康線粒體的細胞，然后可以進一步分裂并最終產(chǎn)生無突變的生殖細胞(雌性中的卵)。

但還有更多?？茖W(xué)家現(xiàn)在認為，人類生殖系統(tǒng)的許多特征都在進化，以提高這種隨機線粒體分選的效率。例如，如果父系和母系線粒體都由后代遺傳，突變會更快堆積 - 兩種不相關(guān)類型的細胞器的混合會使稀有缺陷更容易隱藏。我們很可能只從母親那里繼承線粒體基因，這恰恰是因為它減緩了缺陷基因的積累。

基因組復(fù)制周期的數(shù)量也很重要，因為每次復(fù)制基因時都會引入新的缺陷。在2016年發(fā)表的一篇論文中，我和我的同事們提出這可能是為什么在雌性中產(chǎn)卵的細胞分裂數(shù)量嚴格限制在24個。在雄性中 - 其線粒體不傳遞給后代 - 產(chǎn)生精子在30歲之前連續(xù)進行超過400次細胞分裂。通過限制細胞在制作卵子之前分裂的次數(shù)，雌性可以降低在線粒體基因中引入新的復(fù)制錯誤的風(fēng)險。

同樣，理論預(yù)測，當(dāng)細胞中線粒體的數(shù)量較少時，健康和病態(tài)線粒體的隨機分選效果最好。只有少數(shù)線粒體，即使是略有缺陷的基因也無法掩蓋;它們的有害影響在細胞水平上立即明顯，然后可以消除。

觀察理論預(yù)測的內(nèi)容

確認這些預(yù)測，最近一項涉及人類胚胎的研究確實發(fā)現(xiàn)，在整個發(fā)育過程中線粒體的數(shù)量急劇減少- 從受精卵中的100萬個到4周齡胚胎中每個細胞僅約1,500個。研究人員還發(fā)現(xiàn)，從較老的胚胎中取出的細胞線粒體突變較少，這意味著在整個胚胎發(fā)育過程中，缺陷最多的細胞會被消除。

目前尚不清楚如何在人類胚胎中選擇性地去除線粒體突變最多的細胞。但是，由于大多數(shù)有害突變在胚胎發(fā)育階段被消除，當(dāng)細胞開始更積極地呼吸時，科學(xué)家認為受損的線粒體根本無法產(chǎn)生足夠的能量使細胞存活。

還有很多問題。例如，為什么具有高水平缺陷線粒體的細胞有時會逃脫這些質(zhì)量控制機制，導(dǎo)致無法治愈的疾病?最終，對這些機制的更多理解應(yīng)該建議更好的方法來估計線粒體疾病的風(fēng)險，甚至開發(fā)新的干預(yù)措施來完全預(yù)防線粒體疾病。