抗生素耐藥性是一種快速發(fā)展的現(xiàn)象，給公共衛(wèi)生計劃人員造成了極大的頭痛。然而，一項新研究表明，使用一種稱為細菌噬菌體(簡稱噬菌體)的天然細菌感染病毒殺死細菌，可以殺死宿主，這是一種殺死細菌的新策略。研究人員的瓶頸一直在迅速識別和修飾已知的噬菌體以武器化以抵抗傳染性細菌。新方法通過使用可以在其上進行修改的單個通用框架來解決此問題。

噬菌體及其作用

噬菌體可以特異性識別目標細菌，并通過它們的尾巴纖維附著在目標細菌上，從而導致細菌細胞壁的快速裂解或破壞。對于不依賴抗生素的機制，這種特性對于抗菌藥的攻擊是無價的。這可能意味著它們可以破壞對多種藥物具有抗性的細菌菌株。而且，它們專注于細菌本身，避免了脫靶或對身體的意外傷害。它們不會留下正常的健康細菌，由于它們的生物學性質而不會引起明顯的毒性，并且可使發(fā)育過程更苗條，更便宜。它們復制自己，但是一旦任務完成就消失。

噬菌體自1915年以來就已經存在，它們作為抗菌劑的用途也非常古老。盡管取得了良好的早期結果，但缺乏良好的試驗設計以及獲得的可變結果以及發(fā)生抗生素革命，共同將噬菌體推向了公眾的視線。然而，對幾種常用抗生素的耐藥性激發(fā)了人們對這種高度特異性和有效的抗菌療法的新興趣。

噬菌體工程對通過將基因修飾插入共同的支架尾纖維結構中來增強可用于攻擊的噬菌體的多樣性是必要的。它還有助于克服引起噬菌體抗性的細菌機制，破壞破壞噬菌體附著于靶細菌能力的細菌生物膜，以及旨在降低細菌毒力或存活潛力的所謂抗病機制。

捕捉噬菌體的尾巴

第一個此類噬菌體于2015年投入使用。這是自然界中針對大腸桿菌的T7噬菌體。科學家發(fā)現(xiàn)，他們可以在T7噬菌體中插入特定基因，該基因編碼其他類型的尾巴纖維-一種蛋白質，可以幫助噬菌體與目標宿主細胞上的細胞表面受體特異性結合。這將使他們能夠修飾噬菌體，使其對任何選定的細菌具有選擇性。

但是，工程過程既不高效也不迅速。因此，他們一直在努力完善一種方法，使他們能夠制造出量身定制的噬菌體來對抗任何所需的細菌。一種方法是成功的，并且構成了當前基于噬菌體的攻擊策略的基礎。

當前的研究提出了一種策略，可以快速修改噬菌體的基因組成，以刺激殺死腸道細菌大腸埃希氏菌(E. coli)的各種不同菌株。這項研究背后的麻省理工學院研究人員在尾纖維蛋白中產生了突變，病毒將這些突變鎖定在細菌細胞上?？梢詫@些突變進行定制，以擴大噬菌體可作用的宿主范圍，同時降低細菌觸發(fā)針對噬菌體感染的保護機制的能力。

尾纖方法是基于該技術合成和測試大量尾纖類型的能力。尾部纖維結構已經從先前的研究中獲知，并且由稱為β-折疊的蛋白質組成。蛋白質中的β-折疊層通過環(huán)連接。

科學家們啟動了一項系統(tǒng)程序，以改變形成環(huán)的蛋白質片段中的氨基酸，同時保持完整的β-折疊。這使蛋白質結構在很大程度上保持不變，同時仍允許它們修補尾纖的確定區(qū)域，從而確定噬菌體如何與細菌相互作用。

最后，他們提出了大約一千萬尾纖維的變體，這些變體是使用幾種對原始噬菌體感染具有抗性的大腸桿菌菌株進行篩選的。例如，一種菌株具有突變的脂多糖(LPS)受體基因，導致丟失或缺失的受體。這使它們對天然噬菌體具有抗性，但對某些工程噬菌體易感。該證據來自對培養(yǎng)的大腸桿菌具有致命性的幾種修飾噬菌體。其中，一種噬菌體甚至成功地根除了抵抗天然噬菌體殺傷作用的受感染小鼠皮膚中的兩種菌株。

噬菌體是一種與細菌殺死細菌的方式截然不同的方法，后者是對抗生素的補充，而不是試圖替代它們。

該團隊期待使用相同的策略來克服大腸桿菌所見的其他噬菌體抗性機制。這也將產生針對其他有害生物的新噬菌體菌株。此外，噬菌體是對抗某些特定腸道細菌引起的健康問題的有效工具。而且由于噬菌體和細菌靶標的數量很大，因此正如Yehl所說，“這僅僅是開始”。

噬菌體抗菌劑的未來

美國食品藥品監(jiān)督管理局已經批準了一些噬菌體從食物中清除病原細菌，但是由于難以確定對目標細菌有選擇性的合適噬菌體，因此它們在治療傳染病中的用途受到限制。這就是為什么目前的研究集中在開發(fā)病毒支架或基本框架的原因，可以根據需要輕松地對其進行修飾，以殺死不同的細菌菌株或克服其他類型的細菌噬菌體抗性。用陸先生的話說，主要優(yōu)勢是噬菌體提供了一種基本武器，可以針對“以有針對性的方式殺死和降低復雜生態(tài)系統(tǒng)中的細菌水平”進行定制。

基于噬菌體的抗菌作用需要處理的缺點包括它們的大尺寸和免疫原性，這會導致快速識別和功效喪失。此外，細菌宿主之間的基因轉移可能允許新的噬菌體抗性細菌的出現(xiàn)，甚至更糟的是，抗生素抗性或定居和感染人類宿主的能力增強。