由耶魯大學(xué)，愛荷華大學(xué)和希望之城的附屬機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所(TGen)領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告發(fā)現(xiàn)了一種新的途徑，可以改善對(duì)無(wú)法治愈的兒童大腦的成功癌癥。發(fā)表在Nature Communications上的研究結(jié)果(“ PPM1D突變沉默NAPRT基因表達(dá)并賦予神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的NAMPT抑制劑敏感性 ”)表明，科學(xué)家已經(jīng)確定了一種新的方法來(lái)破壞導(dǎo)致彌漫性腦橋腦膜瘤(DIPG)的細(xì)胞過(guò)程。

DIPG是一種高度侵襲性和不可操作的腫瘤，在腦干中生長(zhǎng)。這種癌癥通常會(huì)襲擊不到10歲的兒童，大多數(shù)患者在確診后仍然存活超過(guò)一年。

早期的研究發(fā)現(xiàn)了一種名為PPM1D的基因突變，它是細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵，是DIPG的一個(gè)重要因素。然而，先前直接攻擊PPM1D突變的努力在控制DIPG方面證明是徒勞的。

TGen-Yale-Iowa領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在代謝過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了一種脆弱性，即產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，這是所有細(xì)胞生命所必需的代謝物。

“兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤是兒童期癌癥中最致命的疾病之一，因?yàn)樗麄儗?duì)膠質(zhì)細(xì)胞生成早期駕駛事件知之甚少，而且缺乏有效的治療方法。在這項(xiàng)研究中，我們研究了PPM1D的致癌作用，PPM1D是一種蛋白磷酸酶，經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)在小兒神經(jīng)膠質(zhì)瘤如DIPG中被截短，并揭示了PPM1D突變和煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)抑制之間的合成致死相互作用，“研究者寫道。

具體而言，我們表明突變體PPM1D驅(qū)動(dòng)整個(gè)基因組中CpG島的高甲基化，并促進(jìn)煙酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAPRT)的表觀遺傳沉默，NAPRT是參與NAD生物合成的關(guān)鍵基因。值得注意的是，PPM1D突變細(xì)胞在體外和體內(nèi)均顯示對(duì)NAMPT抑制劑敏感，在工程化的同基因星形膠質(zhì)細(xì)胞和原發(fā)患者衍生的模型系統(tǒng)中，表明NAMPT抑制劑可能用于治療小兒神經(jīng)膠質(zhì)瘤?？傮w而言，我們的研究結(jié)果揭示了一種有前途的靶向PPM1D突變腫瘤的方法，并確定了致癌驅(qū)動(dòng)突變與NAD代謝之間的關(guān)鍵聯(lián)系，可用于腫瘤特異性細(xì)胞殺傷。

“這確實(shí)是一種攻擊這種癌癥的驚人新方法。我們發(fā)現(xiàn)突變基因PPM1D基本上為其自身的死亡奠定了基礎(chǔ)，“TGen副主任，TGen DIPG研究負(fù)責(zé)人，該研究的一位資深作者M(jìn)ichael Berens博士說(shuō)。

研究人員發(fā)現(xiàn)突變的PPM1D沉默了一種叫做NAPRT的基因，這是NAD代謝產(chǎn)物生成的關(guān)鍵。由于NAPRT不可用，細(xì)胞會(huì)切換到另一種產(chǎn)生NAD所需的蛋白質(zhì)，稱為NAMPT。通過(guò)使用一種抑制NAMPT產(chǎn)生的藥物，研究人員發(fā)現(xiàn)他們可以通過(guò)PPM1D突變基本上餓死這些癌細(xì)胞。

“這是一種毀滅性的疾病，我們?cè)谛碌腄IPG療法的進(jìn)展中受到了很大的阻礙。許多藥物已經(jīng)過(guò)測(cè)試，根本沒有成功。這些研究結(jié)果現(xiàn)在給患有這種真正可怕疾病的兒童帶來(lái)了新的希望，“另一位資深作者Ranjit Bindra博士說(shuō)，他是耶魯大學(xué)癌癥中心治療放射學(xué)副教授，在那里他用DIPG治療兒童。

研究人員長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為DIPG是成人腦腫瘤的童年版本，因此對(duì)成人膠質(zhì)瘤的類似治療在兒童中進(jìn)行了廣泛的測(cè)試并且失敗了?？茖W(xué)家們決定采取不同的方法來(lái)尋找治療這種疾病的新藥。他們選擇以潛在的脆弱性來(lái)觀察腫瘤，從而開始為期一年的分子之旅，了解PPM1D突變?cè)诟淖儼┌Y代謝中的作用。

“當(dāng)分析表觀遺傳沉默結(jié)果時(shí)，我們很高興地發(fā)現(xiàn)具有PPM1D突變的DIPG細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生了對(duì)已經(jīng)可獲得小分子抑制劑的關(guān)鍵酶的易感性，”TGen癌癥生物信息學(xué)家森鵬博士說(shuō)。細(xì)胞生物學(xué)部門，該研究的貢獻(xiàn)作者之一。

雖然在美國(guó)受影響的患者人數(shù)很少(每年約300人)，但DIPG被認(rèn)為是一種極度悲慘的疾病。

“我們研究的潛在轉(zhuǎn)化影響應(yīng)該導(dǎo)致臨床試驗(yàn)，并為這些家庭面臨如此困難診斷的家庭帶來(lái)新的希望，”愛荷華大學(xué)生物化學(xué)主席，NAD新陳代謝專家Charles Brenner博士說(shuō)。Brenner也是該研究的資深作者之一。

賓德拉說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，PPM1D突變的其他癌癥，如乳腺癌和婦科癌癥，也可能是同樣的目標(biāo)。