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      研究人員開發(fā)出新工具來優(yōu)化CHO細(xì)胞系以制造生物藥物
      
			
      
				2019-06-28 09:52:12
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      中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞是最常用的細(xì)胞，用于生產(chǎn)基于蛋白質(zhì)的生物制劑，用于治療癌癥，自身免疫性疾病等等。CHO細(xì)胞是當(dāng)今市場上最暢銷的生物制劑的一半，包括Humira，Avastin和Rituxan，僅舉幾例。
      

      研究人員開發(fā)出新工具來優(yōu)化CHO細(xì)胞系以制造生物藥物
      

      盡管它們被廣泛使用，但研究人員一直在挑戰(zhàn)優(yōu)化CHO細(xì)胞生物制劑的生產(chǎn)。例如，CHO細(xì)胞的蛋白質(zhì)產(chǎn)量有時很低 - 這是導(dǎo)致這些藥物成本高的一個因素。
      

      加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校CHO系統(tǒng)生物學(xué)中心的研究人員正在開展各種努力，以深入了解CHO細(xì)胞并推進(jìn)細(xì)胞工程研究。該中心匯集了來自加州大學(xué)圣地亞哥雅各布斯工程學(xué)院，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的跨學(xué)科研究團(tuán)隊。
      

      提高產(chǎn)品產(chǎn)量
      

      在去年發(fā)表的Cell Systems論文中，中心研究人員與世界各地的幾個團(tuán)隊合作，開發(fā)了CHO細(xì)胞代謝的綜合基因組規(guī)模模型，該模型確定了最大化蛋白質(zhì)生產(chǎn)的特定途徑。該項目由中心聯(lián)合主任Nathan Lewis領(lǐng)導(dǎo)，他是加州大學(xué)圣地亞哥分校兒科系的教授。
      

      研究人員使用該模型預(yù)測了CHO細(xì)胞在進(jìn)行工業(yè)中常用的兩種處理以增強(qiáng)蛋白質(zhì)生產(chǎn)時實際可以生成多少蛋白質(zhì)。一種處理涉及降低培養(yǎng)溫度，另一種處理涉及向培養(yǎng)基中添加稱為丁酸鈉的鹽。
      

      該模型預(yù)測這些處理幾乎不會促進(jìn)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生 - 并且以犧牲細(xì)胞生長為代價。“這種權(quán)衡效率非常低，”劉易斯說，因為細(xì)胞生長的減少只能通過蛋白質(zhì)產(chǎn)量的小幅增加得到溫和補(bǔ)償。
      

      研究人員使用該模型模擬CHO細(xì)胞的其他變化。特別地，他們研究了增強(qiáng)分泌途徑流動的遺傳變化的功效，分泌途徑是制備治療性蛋白質(zhì)并在細(xì)胞外釋放的途徑。該模型預(yù)測，這些細(xì)胞變化可以使蛋白質(zhì)產(chǎn)量比常用的工業(yè)處理增加三倍。
      

      “這一發(fā)現(xiàn)表明，分泌途徑是細(xì)胞機(jī)器中的一條重要管道，我們可以通過這種途徑來制造更多的蛋白質(zhì)，”劉易斯說。
      

      在今年早些時候發(fā)表在Scientific Reports上的一項研究中，Lewis及其同事展示了一種增加蛋白質(zhì)產(chǎn)量的不同方法- 并且還提高了細(xì)胞生長速度。該方法涉及在CHO細(xì)胞中產(chǎn)生治療性抗體時繪制所有核糖體的活性。在此過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，沉默一個基因不僅可以改善細(xì)胞生長，還可以使抗體產(chǎn)生增加18%。
      

      質(zhì)量控制
      

      糖基化是糖鏈與蛋白質(zhì)的連接，是中心研究人員正在深入研究的另一種細(xì)胞過程?？刂铺腔?- 糖和其中有多少糖加入到所需的蛋白質(zhì)中 - 對于生產(chǎn)高質(zhì)量的藥物產(chǎn)品至關(guān)重要，但它極具挑戰(zhàn)性。
      

      在Biotechnology Journal發(fā)表的一項研究中，研究人員開發(fā)了一種算法，可以預(yù)測研究人員在制作生物制劑及其通用版本(稱為生物仿制藥)時如何修飾CHO細(xì)胞以獲得所需的糖基化模式。劉易斯說，這項工作可以促進(jìn)大幅降低主要蛋白質(zhì)藥物成本的努力。
      

      正在進(jìn)行的研究
      

      中心研究人員正在開發(fā)和改進(jìn)其他最先進(jìn)的資源，以合理設(shè)計和優(yōu)化用于藥物開發(fā)的CHO細(xì)胞系。這些包括CHO細(xì)胞系的高質(zhì)量基因組序列，下一代基因組編輯技術(shù)，不斷增長的工程化CHO細(xì)胞系庫，增強(qiáng)的“清潔”CHO細(xì)胞系，不含污染物，“安全港”整合地點的地圖 - CHO基因組中可以安全插入人類基因以改善蛋白質(zhì)表達(dá)的位點 - 以及分析和解釋基因組數(shù)據(jù)的復(fù)雜方法。
      
			

			
        
      
			
      
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