大多數(shù)活細(xì)胞具有確定數(shù)量的染色體：例如，人細(xì)胞具有23對(duì)。隨著細(xì)胞分裂，它們會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致染色體獲得或喪失的錯(cuò)誤，這通常是非常有害的。

麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家第一次發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，免疫系統(tǒng)利用這種機(jī)制從體內(nèi)消除這些遺傳上不平衡的細(xì)胞。在獲得或丟失染色體后，細(xì)胞幾乎立即發(fā)出信號(hào)，招募稱為自然殺傷細(xì)胞的免疫細(xì)胞，從而破壞異常細(xì)胞。

這些發(fā)現(xiàn)提高了利用該系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞的可能性，癌細(xì)胞幾乎總是染色體太多或太少。

“如果我們可以重新激活這種免疫識(shí)別系統(tǒng)，那將是擺脫癌細(xì)胞的一種非常好的方法，”麻省理工學(xué)院生物系癌癥研究中的Kathleen和柯蒂斯大理石教授Angelika Amon說?？坪站C合癌癥研究所，該研究的高級(jí)作者。

Koch研究所的研究科學(xué)家Stefano Santaguida是該論文的主要作者，該論文發(fā)表在6月19日的Developmental Cell雜志上。

“螺旋式下降”

在細(xì)胞分裂之前，其染色體復(fù)制，然后在細(xì)胞中間排列。當(dāng)細(xì)胞分裂成兩個(gè)子細(xì)胞時(shí)，一半的染色體被拉入每個(gè)細(xì)胞。如果這些染色體不能正確分離，則該過程導(dǎo)致子細(xì)胞中染色體數(shù)量的不平衡 - 這種狀態(tài)稱為非整倍性。

當(dāng)胚胎細(xì)胞中出現(xiàn)非整倍性時(shí)，它幾乎總是對(duì)生物體致命。對(duì)于人類胚胎，任何染色體的額外拷貝都是致命的，但21號(hào)染色體除外，它產(chǎn)生唐氏綜合癥;染色體13和18，導(dǎo)致稱為Patau和Edwards綜合征的發(fā)育障礙;和X和Y性染色體，其額外的副本可能會(huì)導(dǎo)致各種疾病，但通常不致命。

近年來，Amon的實(shí)驗(yàn)室一直在研究非整倍性的明顯悖論：當(dāng)正常的成體細(xì)胞變成非整倍體時(shí)，它會(huì)損害它們存活和增殖的能力;然而，癌細(xì)胞幾乎都是非整倍體，可以不受控制地生長(zhǎng)。

“非整倍性在大多數(shù)細(xì)胞中是非常有害的。然而，非整倍性與癌癥高度相關(guān)，其特點(diǎn)是生長(zhǎng)上調(diào)。因此，一個(gè)非常重要的問題是：如果非整倍性阻礙細(xì)胞增殖，為什么絕大多數(shù)腫瘤是非整倍體?”Santaguida說。

為了嘗試回答這個(gè)問題，研究人員想要了解更多關(guān)于非整倍性如何影響細(xì)胞的信息。在過去的幾年里，Santaguida和Amon一直在研究細(xì)胞在染色體錯(cuò)誤分離后立即發(fā)生的情況，導(dǎo)致子細(xì)胞不平衡。

在這項(xiàng)新研究中，他們通過干擾正確的染色體附著于紡錘體的過程來研究這種不平衡對(duì)細(xì)胞分裂周期的影響，該紡錘體是在分裂前將染色體保持在細(xì)胞赤道處的結(jié)構(gòu)。這種干擾導(dǎo)致一些染色體滯后并被拖入兩個(gè)子細(xì)胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞經(jīng)歷了第一次分裂后，其中一些染色體分布不均勻，很快就會(huì)引發(fā)另一次細(xì)胞分裂，從而產(chǎn)生更多的染色體失衡，以及顯著的DNA損傷。最終，細(xì)胞完全停止分裂。

“這些細(xì)胞處于螺旋式下降狀態(tài)，它們開始出現(xiàn)一點(diǎn)點(diǎn)基因組混亂，而且情況越來越糟，”阿蒙說。

針對(duì)非整倍性

隨著遺傳錯(cuò)誤的積累，非整倍體細(xì)胞最終變得太不穩(wěn)定而不能繼續(xù)分裂。在這種衰老狀態(tài)下，它們開始產(chǎn)生炎癥誘導(dǎo)分子，如細(xì)胞因子。當(dāng)研究人員將這些細(xì)胞暴露于稱為自然殺傷細(xì)胞的免疫細(xì)胞時(shí)，自然殺傷細(xì)胞會(huì)破壞大部分非整倍體細(xì)胞。

Santaguida說：“這是我們第一次見證一種機(jī)制可能會(huì)使染色體數(shù)目不均勻的細(xì)胞清除。”

在未來的研究中，研究人員希望更準(zhǔn)確地確定非整倍體細(xì)胞如何吸引自然殺傷細(xì)胞，并確定其他免疫細(xì)胞是否參與清除非整倍體細(xì)胞。他們還想弄清楚腫瘤細(xì)胞是如何能夠逃避這種免疫清除的，以及是否有可能在癌癥患者中重新啟動(dòng)該過程，因?yàn)榇蠹s90%的實(shí)體瘤和75%的血癌是非整倍體。

“在某種程度上，腫瘤細(xì)胞，這是高度非整倍體，能逃避這種免疫監(jiān)視，”阿蒙說。“我們真的不了解它是如何起作用的。如果我們能夠弄明白這一點(diǎn)，那可能具有巨大的治療意義，因?yàn)槭聦?shí)上幾乎所有的癌癥都是非整倍體。”