基因沉默中發(fā)現(xiàn)的關鍵因素
受精的人類卵子發(fā)育成多個組織,器官和約200種不同的細胞類型。每種細胞類型具有相同的基因,但它們在發(fā)育期間和成熟細胞中表達不同。了解打開或關閉基因組的機制是生物學中的一項基本任務,也是在癌癥等基因控制出錯的疾病中具有臨床重要性的機制。
阿拉巴馬大學伯明翰分校研究員王恒斌博士及其同事已經確定了一種這樣的機制。在本周發(fā)表在美國國家科學院院刊上的一篇論文中,Wang及其同事描述了一種名為RSF1的蛋白在沉默基因中的關鍵作用。除了分子生物學細節(jié),研究人員還表明,非洲爪蛙的胚胎中RSF1表達的破壞導致蝌蚪的嚴重發(fā)育缺陷 - 通過中胚層細胞命運規(guī)范的失調。
RSF1作用于染色質,染色質是染色體的有組織結構,其中每個人細胞的6英尺長的DNA通過纏繞組蛋白的線軸而高度濃縮。然而,染色質不是靜止的 - 它是高度動態(tài)的并且其結構發(fā)生變化以控制不同的生理過程。
染色質流動性的一個原因是通過向組蛋白尾部添加或去除化學基團而制備的組蛋白的修飾。組蛋白可以通過乙酰化,磷酸化,甲基化,遍在蛋白化或ADP-核糖基化來修飾。
在他目前的工作中,UAB是UAB醫(yī)學院的生物化學和分子遺傳學副教授,專注于在組蛋白亞基H2A中添加泛素。這種普遍的修飾與基因沉默有關,并且從H2A中去除遍在蛋白導致基因活化。Wang及其同事發(fā)現(xiàn)RSF1介導泛素化H2A的基因沉默功能。
他們發(fā)現(xiàn)RSF1-代表重塑和間隔因子1,RSF復合物的一個亞基 - 是泛素化的H2A結合蛋白,通過先前未表征的和必需的泛素化H2A結合結構域讀取泛素化H2A。
在人和小鼠細胞中,發(fā)現(xiàn)由RSF1調節(jié)的基因與由泛素化H2A的復合物的一部分控制的基因顯著重疊。細胞中RSF1的敲除使RSF1調節(jié)的基因去阻遏,這伴隨著遍在蛋白-H2A染色質組織的變化和接頭組蛋白H1的釋放。
在論文中,Wang及其同事提出了RSF1在基因沉默中作用的模型。
他們寫道:“RSF1與泛素化H2A核小體結合,在啟動子區(qū)域建立并維持穩(wěn)定的泛素化H2A核小體模式。”“穩(wěn)定的核小體陣列導致染色質結構難以進行泛素化H2A靶基因激活所需的進一步重塑。當RSF1被敲除時,泛素化的H2A核小體模式受到干擾,核小體變得不穩(wěn)定,盡管存在泛素化 - H2A。這些泛素化的H2A核小體經歷染色質重塑以進行基因激活。“
Wang說,泛素化H2A結合位點的知識可能有助于發(fā)現(xiàn)其他泛素化組蛋白結合蛋白。
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