酵母研究導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

研究生物學(xué)的基本方面有時(shí)會(huì)導(dǎo)致與人類疾病直接相關(guān)的意外發(fā)現(xiàn)。在科學(xué)意外發(fā)現(xiàn)的最新例子中，來(lái)自Salk研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，面包酵母中一種重要的質(zhì)量控制機(jī)制與髓鞘形成的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)，這是一種在兒童中發(fā)現(xiàn)的使人衰弱的疾病。

“我們做出這一發(fā)現(xiàn)完全是巧合，”索爾克美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)教授Tony Hunter說(shuō)道，該論文的資深作者。“我們不會(huì)猜到這種酵母蛋白會(huì)以這種方式在人類疾病中發(fā)揮作用。”2018年9月7日在eLife雜志上發(fā)表的研究結(jié)果可能表明這種罕見(jiàn)疾病以及多發(fā)性硬化和其他神經(jīng)退行性疾病的治療方法。

面對(duì)來(lái)自癌癥或其他疾病的遺傳損傷，細(xì)胞動(dòng)員了作為修復(fù)人員的分子過(guò)程。在過(guò)去的十年左右，亨特實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)重點(diǎn)是研究某些通過(guò)稱為SUMO化過(guò)程調(diào)節(jié)這些修復(fù)過(guò)程的蛋白質(zhì)。SUMO除了蛋白質(zhì)或SUMO化之外，還起到質(zhì)量控制機(jī)制的作用，向細(xì)胞發(fā)出蛋白質(zhì)應(yīng)被清除的信號(hào)。

在目前的研究中，論文的第一作者Salk研究助理鄭旺在酵母中建立了遺傳篩選試驗(yàn)，以確定哪些蛋白質(zhì)依賴于SUMO化來(lái)正常運(yùn)作。他發(fā)現(xiàn)了一種名為RNA聚合酶III的蛋白質(zhì)復(fù)合物的幾個(gè)亞基，它在將DNA復(fù)制到RNA中起著重要作用。研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Pol III發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞停止生長(zhǎng)，因?yàn)橥蛔凅wPol III無(wú)法產(chǎn)生足夠的轉(zhuǎn)移RNA(細(xì)胞合成蛋白質(zhì)所需的小RNA)。然而，通過(guò)減少酵母細(xì)胞中的SUMO化可以挽救該缺陷。

與此同時(shí)，Pol III的研究正在進(jìn)行Hunter的實(shí)驗(yàn)室研究，其他研究髓鞘形成的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的人 - 一種以神經(jīng)細(xì)胞(髓鞘)周圍保護(hù)性絕緣物喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病 -發(fā)現(xiàn)該病癥是由Pol III的突變引起的。。雖然已知Pol III對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)很重要，但這是第一次特定疾病與Pol III缺陷有關(guān)。

由于神經(jīng)周圍髓鞘絕緣的喪失，髓鞘形成的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良患者發(fā)育遲緩，智力障礙和運(yùn)動(dòng)受損。目前沒(méi)有治療方法。然而，亨特實(shí)驗(yàn)室的新發(fā)現(xiàn)表明，限制這些突變影響的一種方法可能是部分抑制SUMO化，這反過(guò)來(lái)會(huì)阻斷突變Pol III的作用。

這項(xiàng)研究還有很長(zhǎng)的路要走：對(duì)于許多其他功能來(lái)說(shuō)，SUMO化也很重要，因此在所有細(xì)胞中抑制它并不是一種有用的方法。此外，盡管新發(fā)現(xiàn)部分解釋了由于基因突變導(dǎo)致的髓鞘丟失，但研究者仍然不知道為什么這些Pol III突變會(huì)影響少突膠質(zhì)細(xì)胞 - 尤其是髓鞘包裹神經(jīng)軸突的細(xì)胞。

Hunter的實(shí)驗(yàn)室目前正在合作研究已經(jīng)突變Pol III的小鼠模型，以研究這些突變對(duì)胚胎發(fā)育的影響。他的小組還計(jì)劃研究類似波爾誘導(dǎo)突變III的多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)以及其他類型的細(xì)胞，包括癌癥細(xì)胞，試圖進(jìn)一步深入了解背后聚合酶III缺陷的機(jī)制。

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