對造血功能的表觀遺傳控制的新見解

Wistar研究所的科學家已經(jīng)描述了INTS13蛋白的新功能，這是一種大蛋白復合物調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的一部分，稱為整合子。根據(jù)分子細胞在線發(fā)表的研究結(jié)果，INTS13是單核細胞成熟所必需的，促進譜系特異性基因的表達。

Integrator是最近發(fā)現(xiàn)的RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄機制的主要組成部分，在基因表達和RNA成熟的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。詳細功能僅針對該多蛋白復合物的14種組分中的一些組成。

在這項新研究中，Wistar基因表達和調(diào)控計劃助理教授Alessandro Gardini博士和他的團隊描述了INTS13亞基的作用，表明它可以獨立于其他復合物而發(fā)揮作用。它調(diào)節(jié)控制單核細胞分化的譜系特異性基因的轉(zhuǎn)錄。

“我們的工作首次表明，Integrator復合體的組件可以作為獨立的子模塊運行，在這種情況下，可以控制造血中細胞命運的確定，”Gardini說。“單核細胞分化在急性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征中被破壞，我們希望揭示控制這種生理過程的分子機制將為這些疾病提供新的分子靶點。”

單核細胞和巨噬細胞是專門的骨髓來源的白血細胞，在免疫中發(fā)揮著重要的作用，消除外來物質(zhì)，細胞碎片和癌癥細胞。它們從祖細胞到成熟細胞的分化需要調(diào)節(jié)特定基因表達的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，包括早期生長反應(EGR)1和2。

Gardini及其同事發(fā)現(xiàn)，INTS13對于單核細胞祖細胞向單核細胞和巨噬細胞的成熟是必不可少的，因為INTS13的消耗阻止了單核細胞/巨噬細胞基因的正常激活。

通過蛋白質(zhì)組學和基因組學方法，研究人員表征了INTS13對基因組的結(jié)合活性，表明它激活了基因增強子，短的調(diào)節(jié)DNA序列，當被特定的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合時，增強相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，對協(xié)調(diào)至關(guān)重要。細胞類型特異性基因表達。具體而言，INTS13調(diào)節(jié)與免疫細胞發(fā)育和造血相關(guān)的基因的增強子。

結(jié)果還表明，INTS13通過與EGR1 / 2和轉(zhuǎn)錄共激活因子NAB2的相互作用而被募集到增強子中，所述轉(zhuǎn)錄共激活因子NAB2充當三元復合物中兩個配偶體之間的分子橋。

“基于我們的研究結(jié)果，研究Integrator復合物的其他組成部分并描述它們在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的特定功能將會很有趣，”Gardini實驗室的博士后研究員，共同第一作者Elisa Barbieri博士說。研究。

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