雜貨店的過道上擺放著可以殺死細(xì)菌的產(chǎn)品。人們搶購這些物品以保護(hù)自己免受使他們生病的細(xì)菌的傷害。然而，華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的一項新研究發(fā)現(xiàn)，一種應(yīng)該殺死細(xì)菌的化學(xué)物質(zhì)實(shí)際上使它們變得更強(qiáng)壯，更有能力在抗生素治療中存活下來。

該研究于2月19日在線發(fā)表于抗菌藥物和化學(xué)療法雜志上，該研究表明，三氯生暴露可能會無意中將細(xì)菌帶入能夠耐受正常致死濃度的抗生素的狀態(tài) - 包括常用于治療尿液的抗生素腸道感染(UTIs)。

三氯生是負(fù)責(zé)許多消費(fèi)品上銷售的“抗菌”物質(zhì)的活性成分。它被添加到牙膏，漱口水，化妝品甚至衣物，嬰兒玩具和信用卡中，旨在減少或防止細(xì)菌生長。

“為了有效地殺死細(xì)菌細(xì)胞，三氯生被高濃度地添加到產(chǎn)品中，”藝術(shù)與科學(xué)生物學(xué)教授Petra Levin說。

2017年，美國食品和藥物管理局在建議不要將三氯生添加到消費(fèi)者肥皂中時引用安全問題和缺乏療效，但這些指導(dǎo)方針并未阻止公司將其添加到其他產(chǎn)品中。更重要的是，萊文說，“三氯生非常穩(wěn)定。它長期在體內(nèi)和環(huán)境中徘徊。”

這項針對小鼠的新研究揭示了三氯生暴露在多大程度上限制了人體對尿路感染抗生素治療的反應(yīng)能力。它還揭示了允許三氯生干擾抗生素治療的細(xì)胞機(jī)制。

逃避死亡

一些抗生素殺死細(xì)菌細(xì)胞，而另一些則阻止它們生長。

萊文和她的同事對殺菌抗生素特別感興趣 - 殺菌抗生素可以殺死細(xì)菌細(xì)胞，通常由醫(yī)生處方治療細(xì)菌感染。他們想知道三氯生是否可以在殺死抗生素的情況下保護(hù)細(xì)菌免于死亡。

Levin實(shí)驗室的博士后學(xué)者Corey Westfall用殺菌抗生素治療細(xì)菌細(xì)胞，并追蹤其長期存活的能力。在一組中，在給予殺菌抗生素之前將細(xì)菌暴露于三氯生。在另一組中，他們不是。

“三氯生大大增加了存活細(xì)菌細(xì)胞的數(shù)量，”萊文說。“通常，百萬分之一的細(xì)胞能夠在抗生素中存活，一個有效的免疫系統(tǒng)可以控制它們。但是三氯生正在改變細(xì)胞數(shù)量。而不是只有百萬分之一的細(xì)菌存活下來，十分之一的生物體在20小時后存活下來?，F(xiàn)在，免疫系統(tǒng)不堪重負(fù)。“

三氯生暴露使細(xì)菌通過抗生素逃脫死亡。并且保護(hù)性質(zhì)不限于任何單一抗生素家族。事實(shí)上，在殺死細(xì)胞方面被認(rèn)為是獨(dú)特的多種抗生素在殺死暴露于三氯生的細(xì)菌方面效果較差。

“三氯生增加了對廣泛抗生素的耐受性，”Westfall說。“環(huán)丙沙星(也稱為Cipro)是我們最感興趣的一種，因為它是一種干擾DNA復(fù)制的氟喹諾酮，是用于治療UTI的最常見的抗生素。”

抗生素不能用三氯生做好自己的工作

當(dāng)細(xì)菌(主要是大腸桿菌(E.coli))進(jìn)入并感染泌尿道時，就會發(fā)生UTI。Cipro等抗生素通常用于殺死細(xì)菌并治療感染。

UTI很常見; 接觸三氯生也是如此。令人震驚的百分比 - 約75%的美國成年人的尿液中含有可檢測到的三氯生。大約10%的成年人的水平足以阻止大腸桿菌的生長。三氯生在體內(nèi)的存在會干擾UTI的治療嗎?

Westfall和Levin與圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的合作者一起回答了這個問題。

圣母大學(xué)助理教授Ana Flores-Mireles在醫(yī)學(xué)院分子微生物學(xué)教授Helen L. Stoever的Scott Hultgren實(shí)驗室擔(dān)任博士后研究員。在醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)副教授杰弗里·亨德森的幫助下，她發(fā)現(xiàn)飲用三氯生水的小鼠的尿三氯生水平與人類報道的相似。

“這個結(jié)果意味著我們實(shí)際上可以測試人體尿液中三氯生對小鼠尿路感染的抗生素治療的影響，”萊文說。

所有感染的小鼠都接受Cipro治療UTI。只有一些老鼠喝了三氯生加標(biāo)水?？股刂委熀螅佑|三氯生的小鼠尿液中含有大量細(xì)菌并粘在膀胱上; 沒有暴露的小鼠具有顯著更低的細(xì)菌數(shù)。

“飲用三氯生 - 加標(biāo)水的老鼠和那些不加水的老鼠之間細(xì)菌負(fù)荷差異的程度是驚人的，”萊文說。

“如果這些組之間細(xì)菌數(shù)量的差異小于十倍，那么就很難確定三氯生是罪魁禍?zhǔn)祝?rdquo;Levin補(bǔ)充道。“我們發(fā)現(xiàn)三氯生治療小鼠尿液中細(xì)菌數(shù)量增加了100倍 - 這是很多。”

這一驚人的結(jié)果有一個同樣引人注目的信息 - 抗生素治療UTI時效果較差，當(dāng)三氯生存在時，至少在老鼠身上。

三氯生的臟武器：ppGpp

三氯生干擾抗生素治療，但如何?

萊文和她的同事發(fā)現(xiàn)，三氯生與細(xì)胞生長抑制劑(一種綽號為ppGpp的小分子)一起使用，使細(xì)胞對抗生素的敏感性降低。

在壓力期間，ppGpp通過關(guān)閉生物合成途徑來做出反應(yīng)，這些途徑構(gòu)成了構(gòu)建塊 - DNA，RNA，蛋白質(zhì)和脂肪 - 最終成為新細(xì)胞。這種反應(yīng)有助于將資源從增長轉(zhuǎn)向生存。

萊文說：“醫(yī)學(xué)上有一條規(guī)則，就是你不會在殺死細(xì)胞的藥物之前給予減緩細(xì)胞生長的藥物。”

通過靶向特定的生物合成途徑殺死殺菌抗生素。例如，氨芐青霉素靶向產(chǎn)生細(xì)菌細(xì)胞壁的酶，而Cipro靶向DNA合成。當(dāng)這些途徑被關(guān)閉時，殺菌抗生素難以完成其工作。

如果三氯生引發(fā)ppGpp，則生物合成受到限制，殺菌抗生素對殺死細(xì)胞無效。然而，在缺乏ppGpp的細(xì)菌中繼續(xù)生物合成，并且預(yù)計這些細(xì)胞會死亡。

Levin及其同事通過設(shè)計無法制造ppGpp的大腸桿菌突變體來測試他們的假設(shè)，并將它們與能夠制造ppGpp的大腸桿菌進(jìn)行比較。突變體大腸桿菌中ppGpp的缺失消除了三氯生保護(hù)細(xì)胞免受殺菌抗生素侵害的能力。

雖然臨床研究需要明確證明三氯生干擾人類抗生素治療，但萊文說：“我希望這項研究能夠作為一個警告，幫助我們重新思考抗菌藥物在消費(fèi)品中的重要性。”