定義遺傳變異對(duì)蛋白質(zhì)組范圍的影響

結(jié)合兩種新興的大規(guī)模技術(shù) - 第一次多重質(zhì)譜和具有高水平自然遺傳多樣性的小鼠群 - 哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)和杰克遜實(shí)驗(yàn)室(JAX)的研究人員可以解決生物學(xué)中的一個(gè)突出問題和醫(yī)學(xué)：遺傳變異如何影響蛋白質(zhì)水平。

蛋白質(zhì)是氨基酸鏈，其包含所有細(xì)胞和生物的結(jié)構(gòu)和功能“部分列表”。因此，了解蛋白質(zhì)表達(dá)的調(diào)節(jié)對(duì)于理解正常發(fā)育和疾病至關(guān)重要。分子生物學(xué)的中心法則描述了遺傳信息從DNA到RNA到蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移 - DNA序列首先被轉(zhuǎn)錄成信使RNA或mRNA，然后細(xì)胞的蛋白質(zhì)構(gòu)建機(jī)器將mRNA序列翻譯成氨基酸序列蛋白質(zhì)。

鑒于RNA和蛋白質(zhì)之間的這種直接關(guān)系，人們普遍認(rèn)為蛋白質(zhì)表達(dá)會(huì)與mRNA表達(dá)密切相關(guān)。然而，一些比較細(xì)胞mRNA水平和蛋白質(zhì)水平的研究顯示兩者之間存在令人驚訝的高水平不一致，這表明一種或多種機(jī)制起到緩沖影響mRNA水平的遺傳變異的蛋白質(zhì)水平的作用。以前用于鑒定這些機(jī)制的小鼠和人細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)尚無(wú)定論。

JAX教授和Karl Gunnar Johansson主席Gary Churchill博士是開發(fā)協(xié)作交叉和多樣性遠(yuǎn)交鼠種群的先驅(qū)，他與哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教授Steven Gygi博士聯(lián)手在快速發(fā)展的定量蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域(研究有機(jī)體的整個(gè)蛋白質(zhì)補(bǔ)體)，以解決這個(gè)難題。

由8個(gè)創(chuàng)始菌株培育的多樣性遠(yuǎn)交小鼠含有廣泛的遺傳變異。“我們的小鼠群體中有超過(guò)5000萬(wàn)個(gè)SNP [單核苷酸多態(tài)性，個(gè)體DNA構(gòu)建模塊的變異]，”丘吉爾說(shuō)，“史蒂夫可以測(cè)量數(shù)千種蛋白質(zhì)而不是數(shù)十種蛋白質(zhì)的水平。這就是一個(gè)全新的分析范圍可能。”

Gygi和Churchill是Nature的高級(jí)在線出版物的共同高級(jí)作者，“定義遺傳變異對(duì)蛋白質(zhì)組范圍的影響”，其中他們比較了192只多樣性遠(yuǎn)交小鼠的肝臟中的mRNA和蛋白質(zhì)水平。

研究人員確定了2,866種與小鼠蛋白質(zhì)水平差異(蛋白質(zhì)數(shù)量性狀基因座或pQTL)相關(guān)的遺傳標(biāo)記，并觀察到兩種驚人的模式。大多數(shù)具有“局部”pQTL的蛋白質(zhì) - 影響蛋白質(zhì)豐度的遺傳變異位于編碼該蛋白質(zhì)的DNA序列附近 - 顯示轉(zhuǎn)錄調(diào)控的強(qiáng)有力證據(jù)，其中蛋白質(zhì)水平跟蹤mRNA水平。與之形成鮮明對(duì)比的是，具有“遠(yuǎn)距離”pQTL的蛋白質(zhì) - 影響蛋白質(zhì)豐度的遺傳變異位于遠(yuǎn)離編碼蛋白質(zhì)的DNA序列 - 似乎與其相應(yīng)mRNA的豐度完全脫離。通過(guò)應(yīng)用一種新的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，他們表明許多遠(yuǎn)距離pQTL的轉(zhuǎn)錄后效應(yīng)可歸因于第二種蛋白質(zhì)，揭示了直接蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用和嚴(yán)格調(diào)節(jié)的細(xì)胞途徑的廣泛網(wǎng)絡(luò)。研究人員在Collaborative Cross小鼠中證實(shí)了他們的發(fā)現(xiàn)。

“我們現(xiàn)在可以發(fā)現(xiàn)之前未知的基因，轉(zhuǎn)錄本和蛋白質(zhì)之間的關(guān)系，”Gygi說(shuō)。“我們的研究結(jié)果提出了一種新的預(yù)測(cè)基因組學(xué)框架，結(jié)合定量蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)來(lái)推斷特定遺傳變異的蛋白質(zhì)組范圍的影響。” 他說(shuō)，在這個(gè)框架內(nèi)，研究人員可以探索和微調(diào)與其物理過(guò)程，疾病或感興趣的特征相關(guān)的途徑。

鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如有侵權(quán)行為，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除，多謝。

推薦內(nèi)容