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      ALS神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)團(tuán)塊為新療法提供了潛在的靶標(biāo)
      
			
      
				2019-07-04 08:37:24
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      肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)是一種影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)疾病 - 控制呼吸和肌肉的神經(jīng)細(xì)胞。在顯微鏡下，研究人員注意到ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元含有一種叫做TDP-43的蛋白質(zhì)過度聚集。由于粘在這些聚集體中的TDP-43蛋白質(zhì)不能發(fā)揮其正常功能，科學(xué)家們認(rèn)為這種積聚有助于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，這是ALS的標(biāo)志。
      

      ALS神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)團(tuán)塊為新療法提供了潛在的靶標(biāo)
      

      加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院于2019年7月1日在神經(jīng)元發(fā)表的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間的細(xì)胞應(yīng)激，如暴露于毒素，會(huì)引發(fā)TDP-43聚集在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。即使在壓力緩解后，TDP-43結(jié)塊仍然存在于ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，但不存在于健康神經(jīng)元中。
      

      然后，研究小組篩選并鑒定了化學(xué)化合物(治療藥物的潛在前體)，以防止這種應(yīng)激誘導(dǎo)的持續(xù)性TDP-43積累。這些化合物還增加了含有ALS相關(guān)突變的TDP-43蛋白的神經(jīng)元存活時(shí)間。
      

      “這些化合物可以為新的ALS療法提供一個(gè)起點(diǎn)，”資深作者Gene Yeo博士說，他是加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院教授和桑福德再生醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)的教員。
      

      Yeo和團(tuán)隊(duì)，包括第一作者，當(dāng)時(shí)在Yeo實(shí)驗(yàn)室的研究生Mark Fang博士，從人類皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)中產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。為了模擬ALS的細(xì)胞方面，他們將這些實(shí)驗(yàn)室運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元暴露于毒素，例如嘌呤霉素，其強(qiáng)調(diào)細(xì)胞并導(dǎo)致TDP-43團(tuán)塊。
      

      通常，TDP-43蛋白有助于處理稱為信使RNA的分子，這些分子可作為制造蛋白質(zhì)的基因藍(lán)圖。但當(dāng)它們聚集在核外時(shí)，TDP-43蛋白不能發(fā)揮其正常作用，這對(duì)許多細(xì)胞功能有著深遠(yuǎn)的影響。
      

      研究人員測(cè)試了數(shù)千種化合物對(duì)RNA蛋白聚集的影響。他們驚訝地發(fā)現(xiàn)化合物不僅可以將結(jié)塊總量減少多達(dá)75%，而且還可以改變每個(gè)細(xì)胞的團(tuán)塊大小和數(shù)量。
      

      測(cè)試的一些化合物是具有延伸的平面芳族部分的分子 - 臂，其允許它們自身插入核酸，例如DNA和RNA。TDP-43必須結(jié)合RNA以連接ALS相關(guān)的團(tuán)塊。因此，根據(jù)Yeo的說法，與RNA相互作用的化合物可以防止TDP-43結(jié)塊。
      

      “雖然這些研究結(jié)果仍需要在模型生物體中進(jìn)行測(cè)試，但在潛在治療可能有一天在患者身上進(jìn)行測(cè)試之前還有更多的工作要做，”方說，“這些化合物已經(jīng)擴(kuò)展了我們的工具箱，用于揭示RNA蛋白質(zhì)之間的關(guān)系聚集和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。“
      

      ALS，也被稱為L(zhǎng)ou Gehrig病，影響超過20,000名美國(guó)人。目前，對(duì)于ALS沒有有效的治療方法，主要是由于對(duì)疾病如何在分子水平上起始和發(fā)展的了解不足。這種疾病總是致命的。
      
			

			
        
      
			
      
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