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      表觀基因組編輯可以修復(fù)遺傳性大腦疾病
      
			
      
				2020-01-22 10:14:23
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      一項(xiàng)發(fā)表在《自然通訊》雜志上的新研究表明，使用一種非常精確的靶向表觀基因組編輯技術(shù)，可能逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致大腦紊亂的基因突變。這種類型的基因編輯不會改變基因的DNA序列本身，而是只關(guān)注糾正表觀基因組的變化。在這項(xiàng)研究中得到糾正的情況被稱為WAGR綜合征，并與人的肥胖和智力殘疾有關(guān)。
      許多大腦發(fā)育障礙，包括自閉癥譜系障礙，在嬰兒早期或以后出現(xiàn)，是兩個大腦半球之間形成不良的溝通途徑的結(jié)果。這反過來是由于染色質(zhì)相關(guān)機(jī)制失敗，其中一個是在目前的研究中糾正的。
      他們校正的基因叫C11orf46，對控制大腦的發(fā)育至關(guān)重要..它負(fù)責(zé)產(chǎn)生一種核蛋白，調(diào)節(jié)某些重要的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)能夠引導(dǎo)新形成的長神經(jīng)纖維從發(fā)育中的神經(jīng)細(xì)胞以正確的方向生長。這些方向感應(yīng)蛋白幫助白質(zhì)纖維結(jié)合在一起，形成大的神經(jīng)干，穿過兩個半球之間的空間。這就是胼胝體，當(dāng)它形成不當(dāng)時，個體可能會殘疾，發(fā)展為自閉癥或大腦的另一種發(fā)育障礙。C11orf46基因的缺陷與胼胝體發(fā)育不全或發(fā)育不良有關(guān)。
      當(dāng)這個基因被擊倒時，軸突從一個大腦半球到另一個大腦半球的投射被破壞。同時，編碼某些調(diào)節(jié)神經(jīng)纖維發(fā)育的基本事件的多個基因在這些細(xì)胞中被過度表達(dá)。其中之一是Semaphorin6a基因。這是通過表觀遺傳編輯在本研究中標(biāo)準(zhǔn)化，產(chǎn)生正常的基因表達(dá)和恢復(fù)正常連接在胼胝體。
      簡而言之，在大腦半球之間交流的神經(jīng)纖維對特定位置的神經(jīng)元遺傳物質(zhì)的特定重塑作出反應(yīng)。
      也稱為染色體IIp13缺失綜合征，WAGR綜合征是當(dāng)形成C11orf46的部分或全部基因，在同名染色體區(qū)，在細(xì)胞分裂過程中意外被遺漏時發(fā)生的。這種蛋白質(zhì)產(chǎn)品的丟失會導(dǎo)致這種綜合征的嚴(yán)重殘疾。
      在這項(xiàng)研究中，一種名為短發(fā)夾RNA的基因改變工具被用來減少小鼠大腦中蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。因此，發(fā)育中的大腦中的神經(jīng)纖維不能形成白質(zhì)的胼胝體束，從而導(dǎo)致一種與WAGR非常相似的情況。這證實(shí)了C11orf46在白質(zhì)連接中是重要的，通過幫助連接胼胝體兩側(cè)軸突的基因來介導(dǎo)這一過程。
      當(dāng)C11orf46基因產(chǎn)物低于正常時會發(fā)生什么？？在這種情況下，小鼠腦過度表達(dá)另一個基因，該基因負(fù)責(zé)產(chǎn)生Semaphorin6a，這是一種方向感應(yīng)蛋白，以及許多其他蛋白質(zhì)，如Doublecortin樣激酶1（Dclk1）和SLIT-ROBO RhoGT Pase激活蛋白3（Srgap3）。簡而言之，這是大腦發(fā)育階段轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子。
      C11orf46與另一個稱為KMT-RC的地區(qū)相互作用。在C11orf46中的突變阻止了這種與這個復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，并阻止了大腦的適當(dāng)發(fā)展..研究人員測試了他們的理論，即C11orf46與這個復(fù)合物的結(jié)合親和力可以用來改變基因表達(dá)的模式。
      一種方法是使用CRIS PR基因編輯表觀基因組，但這可能不是有效的。因此，研究人員對這個系統(tǒng)進(jìn)行了調(diào)整，以改變Semaphorin6a的調(diào)節(jié)區(qū)域-表觀基因組變化。
      因此，他們發(fā)現(xiàn)低水平的C11orf46現(xiàn)在能夠與Semaphorin6a基因區(qū)域結(jié)合并下調(diào)其表達(dá)，從而降低其表達(dá)..這恢復(fù)了神經(jīng)纖維的能力，以相同的方式捆綁在正常的大腦中。
      			

			
        
      
			
      
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