根除瘧疾的最大障礙之一是潛伏在某些患者肝臟中的寄生蟲形式。這種休眠形式對(duì)大多數(shù)抗瘧疾藥物具有抗藥性，可以在數(shù)月或數(shù)年后重新喚醒，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

瘧疾研究人員對(duì)這些休眠寄生蟲的生物學(xué)知之甚少，因此難以開發(fā)針對(duì)它們的藥物。在一項(xiàng)可以幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新藥物的進(jìn)展中，麻省理工學(xué)院的研究人員已經(jīng)證明他們可以在工程人體肝臟組織中生長(zhǎng)休眠寄生蟲數(shù)周，這使他們能夠密切研究寄生蟲如何變成休眠狀態(tài)，它可能具有哪些脆弱性，以及它是如何產(chǎn)生的?；謴?fù)生機(jī)。

在驗(yàn)證他們已經(jīng)成功培養(yǎng)了寄生蟲的休眠形式后，研究人員表明，他們還可以對(duì)其RNA進(jìn)行測(cè)序并測(cè)試其對(duì)已知和新型抗瘧藥物的反應(yīng) - 這兩者都是尋找根除這種疾病的重要步驟。

“經(jīng)過10年的努力，我們能夠培養(yǎng)生物體，展示它具有所有功能標(biāo)志，對(duì)其進(jìn)行藥物篩選，并報(bào)告這種難以捉摸的形式的第一個(gè)轉(zhuǎn)錄組。我真的很興奮，因?yàn)槲蚁嘈潘鼘樾菝叩幕旧飳W(xué)以及更好的藥物的可能性打開大門，“Sangeeta Bhatia說(shuō)，他是John和Dorothy Wilson健康科學(xué)與技術(shù)和電氣工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)教授。Bhatia還是麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所和醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所的成員，也是該研究的高級(jí)作者。

麻省理工學(xué)院的研究生Nil Gural是該論文的第一作者，該論文發(fā)表在2月22日出版的Cell Host and Microbe雜志上。

持續(xù)感染

大多數(shù)人類瘧疾病例是由兩種寄生蟲物種之一，惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲引起的。間日瘧原蟲雖然不那么致命，但會(huì)產(chǎn)生稱為催眠狀態(tài)的休眠形式(因?yàn)樗鼈儽?ldquo;催眠”而被稱為)，并且可能導(dǎo)致反復(fù)感染。

1991年，西南太平洋的一個(gè)小島Aneityum被選為測(cè)試根除瘧疾的可能措施的場(chǎng)所。研究人員噴灑蚊子幼蟲并在整個(gè)島嶼上提供蚊帳和瘧疾藥物。這些努力導(dǎo)致在一年內(nèi)完全根除惡性瘧原蟲。相比之下，消除間日瘧原蟲需要五年時(shí)間。

“這種休眠形式被視為根除的重要障礙，”巴蒂亞說(shuō)。“你可以通過殺死血液中的所有寄生蟲來(lái)治療間日瘧疾的癥狀，但如果催眠藥滯留在某人的肝臟中，這些形式可以重新激活并重新感染患者的血液。如果蚊子出現(xiàn)并采取血粉，循環(huán)再次開始。所以，如果我們想要根除瘧疾，我們就必須消滅這種催眠狀態(tài)。“

可以殺死hypnozoites的唯一現(xiàn)有藥物是伯氨喹，但這種藥物不能用于大規(guī)模的根除運(yùn)動(dòng)，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致某些酶缺乏癥患者的血細(xì)胞破裂。

Bhatia的團(tuán)隊(duì)于2008年意識(shí)到這一問題，當(dāng)時(shí)世界衛(wèi)生組織和比爾及梅林達(dá)蓋茨基金會(huì)呼吁重新努力消除瘧疾，每年感染2億多人，并在2015年造成約429,000人死亡。她的實(shí)驗(yàn)室正在使用特殊的微圖案表面，人體肝細(xì)胞可以在其上生長(zhǎng)，被支持細(xì)胞包圍。這種結(jié)構(gòu)創(chuàng)造了一種微環(huán)境，其中人體肝細(xì)胞的功能與人類的功能大致相同，因此更容易建立，維持和研究肝臟感染。

最初使用該技術(shù)模擬肝炎感染的Bhatia意識(shí)到它也非常適合研究瘧疾的肝臟階段。她和她的瘧疾小組負(fù)責(zé)人Sandra March從惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)開始，這種菌株可以在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中培養(yǎng)，并發(fā)現(xiàn)在這些肝臟組織中生長(zhǎng)的寄生蟲遵循在自然感染中觀察到的相同生命周期。他們還發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)可用于測(cè)試對(duì)實(shí)驗(yàn)性瘧疾疫苗的反應(yīng)。

在成功之后，Bhatia的實(shí)驗(yàn)室開始與間日瘧原蟲合作。將寄生蟲感染的蚊子帶入美國(guó)的努力沒有成功，因此該論文的主要作者Gural多次前往泰國(guó)的合作者Jetsumon Prachumsri實(shí)驗(yàn)室，以獲取感染患者的樣本并在那里進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

利用他們的新技術(shù)，研究人員表明他們可以生長(zhǎng)小型寄生蟲，這種寄生蟲具有所有已知的催眠素特征：持久性，對(duì)伯氨喹的敏感性，以及幾周后“醒來(lái)”的能力。

新藥目標(biāo)

一旦研究人員確信這些形式實(shí)際上是催眠狀態(tài)，他們就開始做進(jìn)一步的研究。首先，他們獲得了六種正在開發(fā)的候選抗瘧藥，并測(cè)試了它們對(duì)抗間日瘧原蟲樣品的活性。他們發(fā)現(xiàn)，他們都沒有能夠殺死已確定的催眠藥，這是他們根據(jù)臨床試驗(yàn)所預(yù)期的。他們現(xiàn)在計(jì)劃測(cè)試更多的新化合物，與非營(yíng)利組織Medicines for Malaria Venture合作，該組織擁有數(shù)千種候選藥物。

麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)與科赫研究所斯沃森生物技術(shù)中心和哈佛大學(xué)麻省理工學(xué)院的麻省理工學(xué)院的科學(xué)家合作，對(duì)催眠轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了第一次測(cè)序。之前沒有人能夠仔細(xì)觀察這種催眠狀態(tài)，并且RNA測(cè)序顯示休眠形式不是轉(zhuǎn)錄沉默，正如預(yù)期的那樣，而是表達(dá)不同于其活性對(duì)應(yīng)物中的基因子集。

在未來(lái)的研究中，Bhatia與其他麻省理工學(xué)院實(shí)驗(yàn)室合作，計(jì)劃使用單細(xì)胞RNA測(cè)序來(lái)鑒定基因特征，以揭示控制hypnozoite休眠和再激活的信號(hào)通路。研究人員還將研究感染肝細(xì)胞基因表達(dá)的相應(yīng)變化。這種方法可以產(chǎn)生潛在的新候選藥物，專門針對(duì)寄生蟲的休眠形式，使該領(lǐng)域更接近其根除瘧疾的目標(biāo)。研究人員還希望能夠識(shí)別可用于診斷患有其他無(wú)法檢測(cè)到的休眠感染的患者的生物標(biāo)記物。