多年以來，一些父母已經(jīng)注意到，自閉癥孩子發(fā)燒時(shí)的行為癥狀有所減輕。在過去的15年中，至少有兩項(xiàng)大規(guī)模的研究證明了這種現(xiàn)象，但目前尚不清楚為什么發(fā)燒會(huì)產(chǎn)生這種影響。

麻省理工學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究揭示了可能是這一現(xiàn)象背后的細(xì)胞機(jī)制。在對小鼠的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在某些感染情況下，一種稱為IL-17a的免疫分子被釋放并抑制了大腦皮層的一小部分區(qū)域，而該區(qū)域先前與小鼠的社交行為缺陷有關(guān)。

“人們(在自閉癥患者中)曾經(jīng)見過這種現(xiàn)象，但這是一種難以置信的故事，我認(rèn)為這是由于我們不知道這種機(jī)制而引起的，”塞繆爾A的Gloria Choi說。 Goldblith職業(yè)發(fā)展應(yīng)用生物學(xué)助理教授，麻省理工學(xué)院腦與認(rèn)知科學(xué)助理教授。“現(xiàn)在，包括我的實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)的這個(gè)領(lǐng)域都在努力證明它是如何工作的，從免疫細(xì)胞和分子一直到大腦中的受體，以及這些相互作用如何導(dǎo)致行為改變。”

崔(崔)也是麻省理工學(xué)院Picower研究所的成員，他說，盡管小鼠的發(fā)現(xiàn)并不總是可以轉(zhuǎn)化為人類的治療方法，但是這項(xiàng)研究可能有助于指導(dǎo)策略的發(fā)展，從而可以減輕自閉癥或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的行為癥狀。學(xué)習(xí)與記憶。

這項(xiàng)研究的資深作者是Choi和Jun Huh，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)助理教授，該研究發(fā)表在《自然》雜志上。該論文的主要作者是麻省理工學(xué)院的研究生邁克爾·道格拉斯·里德(Michael Douglas Reed)和麻省理工學(xué)院的博士后楊信炎。

免疫影響

Choi和Huh以前曾探索過炎癥和自閉癥之間的其他聯(lián)系。在2016年，他們發(fā)現(xiàn)母親懷孕期間遭受嚴(yán)重感染的小鼠所生的小鼠更有可能表現(xiàn)出諸如社交能力下降，重復(fù)行為和異常交流等行為癥狀。他們發(fā)現(xiàn)，這是由于暴露于母體IL-17a引起的，后者在發(fā)育中的胚胎的特定大腦區(qū)域產(chǎn)生缺陷。這個(gè)大腦區(qū)域S1DZ是體感皮層的一部分，被認(rèn)為負(fù)責(zé)感知人體在太空中的位置。

崔說：“母親的免疫激活會(huì)導(dǎo)致非常特殊的皮質(zhì)缺陷，而這些缺陷會(huì)導(dǎo)致后代的異常行為。”

在人類中也發(fā)現(xiàn)了懷孕期間感染與兒童自閉癥之間的聯(lián)系。2010年的一項(xiàng)研究對1980年至2005年之間在丹麥出生的所有兒童進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)懷孕前三個(gè)月的嚴(yán)重病毒感染導(dǎo)致自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了三倍，而第二三個(gè)月中的嚴(yán)重細(xì)菌感染與1.42倍相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加。這些感染包括流感，病毒性胃腸炎和嚴(yán)重的尿路感染。

在這項(xiàng)新研究中，Choi和Huh將注意力轉(zhuǎn)向了經(jīng)常報(bào)道的發(fā)燒和自閉癥癥狀減輕之間的聯(lián)系。

Choi說：“我們想問我們是否可以使用神經(jīng)發(fā)育障礙的小鼠模型來概括這種現(xiàn)象。” “一旦在動(dòng)物身上看到這種現(xiàn)象，就可以探究這種機(jī)制。”

研究人員開始研究小鼠，這些小鼠由于在妊娠期間暴露于炎癥而表現(xiàn)出行為癥狀。他們給這些小鼠注射了一種稱為LPS的細(xì)菌成分，該成分會(huì)引起發(fā)燒反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的社交互動(dòng)暫時(shí)恢復(fù)了正常。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，在炎癥過程中，這些小鼠產(chǎn)生IL-17a，該IL-17a與S1DZ中的受體結(jié)合，而S1DZ是最初受母體炎癥影響的同一大腦區(qū)域。IL-17a降低了S1DZ中的神經(jīng)活動(dòng)，這使這些小鼠暫時(shí)對與其他小鼠的相互作用更感興趣。

如果研究人員抑制IL-17a或敲除IL-17a受體，則不會(huì)發(fā)生這種癥狀逆轉(zhuǎn)。他們還表明，僅僅升高小鼠的體溫不會(huì)對行為產(chǎn)生任何影響，進(jìn)一步證明IL-17a是逆轉(zhuǎn)癥狀所必需的。

Choi說：“這表明免疫系統(tǒng)使用像IL-17a這樣的分子直接與大腦對話，實(shí)際上它可以像神經(jīng)調(diào)節(jié)劑一樣起作用，從而引起這些行為改變。” “我們的研究提供了另一個(gè)例子，說明免疫系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)大腦。”

紐約大學(xué)免疫學(xué)教授丹·利特曼(Dan Littman)說：“這篇論文的顯著之處在于，它表明這種對行為的影響并不一定是發(fā)燒的結(jié)果，而是細(xì)胞因子產(chǎn)生的結(jié)果。”研究。“越來越多的證據(jù)表明，至少在哺乳動(dòng)物中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育過程中或出生后的不同時(shí)間已經(jīng)在一定程度上依賴于細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)。”

行為影響

然后，研究人員在另外三個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病小鼠模型中進(jìn)行了相同的實(shí)驗(yàn)。這些小鼠缺乏與自閉癥和類似疾病相關(guān)的基因-Shank3，Cntnap2或Fmr1。這些小鼠的社交行為均表現(xiàn)出與子宮內(nèi)暴露于炎癥的小鼠相似的社交行為缺陷，即使它們的癥狀起源不同。

向這些小鼠注射LPS確實(shí)會(huì)產(chǎn)生炎癥，但對它們的行為沒有任何影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，其原因是這些小鼠的炎癥并未刺激IL-17a的產(chǎn)生。但是，如果研究人員將IL-17a注射到這些小鼠中，它們的行為癥狀確實(shí)會(huì)改善。

這表明在妊娠期間暴露于炎癥的小鼠最終會(huì)以某種方式引發(fā)其免疫系統(tǒng)，從而在隨后的感染中更容易產(chǎn)生IL-17a。Choi和Huh之前??已經(jīng)表明，腸道中某些細(xì)菌的存在也可以引發(fā)IL-17a反應(yīng)。他們現(xiàn)在正在調(diào)查是否存在相同的腸道細(xì)菌是否有助于他們在新的自然研究中發(fā)現(xiàn)的LPS誘導(dǎo)的社交行為癥狀逆轉(zhuǎn)。

“令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)相同的免疫分子IL-17a在不同情況下可能具有截然相反的效果：當(dāng)它作用于發(fā)育中的胎兒大腦時(shí)，會(huì)促進(jìn)自閉癥樣的行為;當(dāng)它調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)時(shí)，會(huì)改善自閉癥樣的行為。成年老鼠的大腦。這就是我們試圖弄清的復(fù)雜程度。”

Choi的實(shí)驗(yàn)室還在研究IL-17a以外的任何免疫分子是否會(huì)影響大腦和行為。

崔說：“ 這種交流令人著迷的是，免疫系統(tǒng)將其信使直接發(fā)送到大腦，使它們像大腦分子一樣在這里工作，從而改變電路的工作方式和行為方式，”崔說。