研究人員發(fā)現(xiàn)志賀氏菌在腸道轉(zhuǎn)運中的早期依從性步驟

細菌病原體志賀氏菌通常通過受污染的食物或水傳播，是發(fā)展中國家兒童和老年人死亡的主要原因。盡管科學(xué)家研究志賀氏菌已有數(shù)十年的歷史，但尚未開發(fā)出有效的疫苗，病原體已對許多抗生素產(chǎn)生抗藥性。馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)的研究人員最近發(fā)現(xiàn)了感染周期中的早期依從性步驟，可以為疫苗開發(fā)提供新的治療目標，甚至提供新的方法。

志賀氏菌在整個消化系統(tǒng)中移動時會穿過小腸，隨后感染大腸，從而導(dǎo)致抽血，腹瀉和脫水，從而導(dǎo)致志賀氏菌病。“我們希望確定志賀氏菌在疾病發(fā)展的早期階段是如何與上皮細胞首次接觸的，”該研究的資深作者克里斯蒂娜·法赫蒂博士說。“由于某些基因序列注釋，以及志賀氏菌在標準實驗室培養(yǎng)基中生長后出現(xiàn)的方式，因此認為志賀氏菌菌株不產(chǎn)生菌毛或其他粘附因子。”菌毛是短的毛狀纖維，細菌細胞用來粘附在單個上皮細胞上以引起感染。

Faherty和研究小組的工作發(fā)現(xiàn)了菌毛有助于上皮細胞粘附的證據(jù)，這是志賀氏菌感染開始的重要一步。Faherty說：“我們通過在實驗室培養(yǎng)基中添加膽汁鹽和葡萄糖，模擬了志賀氏菌在小腸中所面臨的條件。” “通過這種方法，我們發(fā)現(xiàn)了以前看不見的東西-基因表達譜使志賀氏菌能夠通過附著在宿主的上皮組織上而開始感染的這一早期步驟。”

MGH粘膜免疫生物學(xué)研究中心的研究人員對志賀氏菌進行了全面的顯微鏡檢查和遺傳分析，以確定其離開胃后的后續(xù)步驟。他們的結(jié)果表明“至少三個結(jié)構(gòu)基因促進了弗氏鏈球菌(菌株)2457T的粘附，促進上皮細胞的接觸和生物膜的形成。” 換句話說，他們的發(fā)現(xiàn)與當前的假設(shè)相反，即基因簇中的關(guān)鍵成分無法產(chǎn)生菌毛或其他粘附因子。

在較早的研究中，F(xiàn)aherty及其同事確定，與膽鹽接觸會導(dǎo)致形成生物膜，即細菌群落的保護層。Faherty假設(shè)這種涂層可以使病原體在小腸的惡劣條件下生存，從而成功進入結(jié)腸。由于生物膜的形成需要粘附因子，并且由于從生物膜分散的細菌細胞更好地粘附于上皮細胞，該小組的下一步是研究在這些條件下粘附因子的表達?？紤]到志賀氏菌不會產(chǎn)生粘附結(jié)構(gòu)的假設(shè)，下一步確實有爭議。然而，全面的分析提供了有力的相反證據(jù)。

合著者Rachael Chanin指出，該小組的最新研究證實了他們較早的分析，即“體內(nèi)樣”條件通過菌毛附著促進了生物膜的形成和對上皮細胞的粘附。“研究志賀氏菌的主要挑戰(zhàn)之一缺乏能夠忠實地概括人類疾病的動物模型，”查寧說。“盡管對病原體進入結(jié)腸上皮細胞時會發(fā)生什么進行了詳盡而透徹的研究，但我們不了解在通過消化系統(tǒng)的過程中會發(fā)生什么或如何發(fā)生。細菌在進入前與宿主細胞接觸或相互作用。我們的工作開始解決這些問題，并強調(diào)了類體內(nèi)培養(yǎng)方法的重要性。這也表明這些方法可能會影響我們的實驗結(jié)果，無論是有意還是無意的。”

在他們的膽汁鹽和葡萄糖實驗室模型取得令人鼓舞的結(jié)果之后，研究人員在他們的依從性分析中添加了另一個組件-人腸類器官。由從腸組織分離的干細胞產(chǎn)生的“小腸”代表人腸上皮的模型。研究人員用小腸升結(jié)腸進行研究，發(fā)現(xiàn)志賀氏菌的粘附結(jié)構(gòu)使它們與上皮細胞發(fā)生了初步接觸。“我們認為腸道類器官模型中使用的這些粘附因子可以復(fù)制與上皮細胞的接觸志賀菌病初期在結(jié)腸中的表達。” Faherty說。

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