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      丙型肝炎病毒使用Netrin-1劫持宿主細胞
      
			
      
				2019-11-01 10:43:12
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      丙型肝炎病毒(HCV)是一種小型包膜病毒，包含被包裹在蛋白質(zhì)衣殼中的RNA基因組，并被包含兩個糖蛋白的雙層脂質(zhì)包圍。急性感染可引起肝炎，但該病毒通常作為肝臟的慢性感染而持續(xù)存在，可引起發(fā)炎，最終導(dǎo)致肝細胞癌。HCV如何破壞肝細胞使其變成病毒生產(chǎn)工廠，目前尚不清楚。
      

      丙型肝炎病毒使用Netrin-1劫持宿主細胞
      

      3月31日，在開放獲取期刊PLOS Biology上發(fā)表的一篇論文中，總部位于法國里昂的研究小組發(fā)現(xiàn)了一種小分泌蛋白Netrin-1，該蛋白與該病毒的生命周期密切相關(guān)。Romain Parent及其合作者報告說，HCV增強了肝細胞中Netrin-1的表達，而Netrin-1既增加了病毒RNA基因組的數(shù)量，又增加了所產(chǎn)生病毒顆粒的感染性。此外，作者提供的證據(jù)表明，Netrin-1還可通過阻止表皮生長因子受體(EGFR)的內(nèi)在化并因此增加該輔因子在細胞表面吸收病毒的量來促進病毒對未感染細胞的吸收。
      

      HCV主要在肝臟的肝細胞中復(fù)制。它通過與幾種細胞表面蛋白的復(fù)雜相互作用進入這些細胞，一旦進入內(nèi)部，就會在細胞內(nèi)膜上復(fù)制，特別是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的細胞膜上。吸引這些作者來研究Netrin-1在HCV感染中的可能作用，因為先前的研究表明Netrin-1參與了幾種癌癥類型以及與癌癥相關(guān)的炎性疾病。
      

      研究人員首先研究了HCV患者肝活檢樣品中Netrin-1 mRNA的含量，并將其與無病毒患者的類似樣品進行了比較。他們發(fā)現(xiàn)被感染樣品中Netrin-1 mRNA的含量大幅增加(23倍)，而用抗病毒藥物治療可逆轉(zhuǎn)這種情況。同樣，HCV感染原代人肝細胞和培養(yǎng)中的肝細胞系導(dǎo)致細胞中Netrin-1 mRNA和新翻譯的Netrin-1蛋白的量大大增加。
      

      Netrin-1 mRNA已知與La相關(guān)蛋白LARP1結(jié)合，盡管這種相互作用的功能意義尚不清楚。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，LARP1還與ER膜上的非結(jié)構(gòu)性HCV蛋白之一NS5A特異性相互作用，從而促進Netrin-1的翻譯。此外，Netrin-1水平與感染細胞中產(chǎn)生的HCV RNA的量直接相關(guān)，并且與過表達和敲除研究中產(chǎn)生的病毒顆粒的感染性直接相關(guān)，也許直接與HCV顆粒結(jié)合。因此，作者得出結(jié)論，HCV感染促進了Netrin-1的產(chǎn)生，而Netrin-1又促進了HCV的產(chǎn)生。
      

      但這不是Netrin-1對HCV生命周期的唯一影響。作者還報告了Netrin-1表達通過阻止其內(nèi)在化而增加了細胞表面EGFR蛋白的水平以及活化(磷酸化)EGFR的水平，這似乎促進了病毒進入細胞。
      

      這種積極的反饋回路表明HCV如何將肝細胞轉(zhuǎn)化為病毒工廠，但并未說明該病毒如何限制感染和細胞死亡在肝細胞中持續(xù)多年。Netrin-1也可能對此有所提示，因為它是UNC5家族所謂的“依賴性受體”的抑制性配體，它可以自動激活并觸發(fā)凋亡。因此，增加的Netrin-1分泌量可能有助于防止感染的肝細胞死亡。Netrin-1的表達并未賦予這項研究中所用的培養(yǎng)細胞以生存的優(yōu)勢，但是，正如作者所引用的那樣，“同一時期，同一團隊在肝臟中觀察到了與Netrin-1相關(guān)的細胞存活率。展開的蛋白質(zhì)反應(yīng)，是慢性肝病的標志，在動物中的應(yīng)用(Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2016，印刷中)?？紤]到在晚期慢性肝病中EGFR途徑失調(diào)的頻率，Netrin-1和EGFR之間的這種功能性聯(lián)系在肝細胞癌的發(fā)作中也具有潛在的相關(guān)性。
      
			

			
        
      
			
      
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