斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究表明，兩種癌癥藥物的組合可以抑制小鼠的登革熱和埃博拉病毒感染，盡管這兩種病毒之間存在很大差異。

在實(shí)驗(yàn)室皿實(shí)驗(yàn)中，該藥物組合先前已顯示出對丙型肝炎病毒的功效，也對西尼羅河病毒和寨卡病毒均有效，二者均為丙型肝炎病毒的親屬，還與多種其他無關(guān)病毒有關(guān)。

這項(xiàng)多機(jī)構(gòu)研究將于2月27日在線發(fā)表在《臨床研究雜志》上，還指出了這些藥物使多種RNA病毒脫軌的具體分子機(jī)制，這些RNA病毒的遺傳物質(zhì)不是DNA，而是其近親， RNA。

這項(xiàng)研究的資深作者，醫(yī)學(xué)副教授Shirit Einav醫(yī)學(xué)博士說：“我們已經(jīng)證明，單一藥物組合對多種病毒都可以有效，即使這些病毒來自進(jìn)化樹中廣泛分離的分支。”傳染病以及微生物學(xué)和免疫學(xué)。

該研究的主要作者是現(xiàn)任吉利德科學(xué)公司的前斯坦福大學(xué)博士后學(xué)者Elena Bekerman博士，以及現(xiàn)在在里昂大學(xué)和法國國立衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究所的Gregory Neveu博士。

Einav說，這項(xiàng)研究中使用的藥物之所以能夠抵抗這種不同病毒的感染，是因?yàn)樗鼈兊闹滤雷饔貌皇轻槍Σ《?，而是針對它試圖感染的宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)。

RNA病毒帶來的挑戰(zhàn)

Einav和她的團(tuán)隊(duì)正在研究對抗登革熱和埃博拉病毒等RNA病毒的策略。這些病毒具有錯(cuò)誤的復(fù)制過程，導(dǎo)致其遺傳物質(zhì)被復(fù)制時(shí)導(dǎo)致頻繁的錯(cuò)誤，使其特別容易發(fā)生突變。因此，他們迅速獲得了針對以特定病毒酶為目標(biāo)的典型抗病毒藥物的耐藥性。

她說：“像丙型肝炎病毒一樣，'一種藥物，一種錯(cuò)誤'的方法可能非常成功。”她的共同努力已經(jīng)產(chǎn)生了幾種批準(zhǔn)的抗病毒治療方法。但她指出，這項(xiàng)研究花費(fèi)了十多年的時(shí)間，藥物開發(fā)成本通常超過20億美元。Einav補(bǔ)充說，使事情變得更糟的是，無法預(yù)測下一個(gè)正在出現(xiàn)的病毒威脅的情況。

她說：“我們總是變得盲目。”

幾年前致命的埃博拉疫情已消退，但隨時(shí)可能復(fù)發(fā)。登革熱每年在100多個(gè)國家/地區(qū)感染3.9億人。存在四種不同的登革熱病毒株，這阻礙了疫苗的研發(fā)，并增加了曾經(jīng)感染過的人被另一種無法獲得足夠免疫力的株再感染的機(jī)會(huì)。繼發(fā)感染可能會(huì)危及生命。

盡管埃博拉疫苗顯示出希望，但尚未批準(zhǔn)。最近批準(zhǔn)的登革熱疫苗僅具有有限的功效。目前尚無可用于任何一種病毒的抗病毒藥物。

選擇一個(gè)不同的目標(biāo)

病毒是廉價(jià)的強(qiáng)盜：它們自己不產(chǎn)生任何東西，而是劫持了我們細(xì)胞的機(jī)械。丙型肝炎，登革熱，埃博拉病毒和其他病毒跳上分子“公共汽車”，在細(xì)胞隔間攪動(dòng)貨物。這些總線將病毒傳播到細(xì)胞內(nèi)部。公交車的路線和票價(jià)受眾多細(xì)胞酶的調(diào)節(jié)。兩種這樣的酶(首字母縮寫為AAK1和GAK)通過對它們進(jìn)行微調(diào)來實(shí)質(zhì)上降低了分子總線收取的車費(fèi)，從而使它們與貨物更牢固地結(jié)合在一起。

標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒方法旨在禁用特定的病毒酶。Einav及其同事的替代方法利用了病毒對感染細(xì)胞分子機(jī)制的完全依賴。

埃納夫(Einav)的團(tuán)隊(duì)將兩種藥物結(jié)合使用，以對抗登革熱，而埃博拉(Ebola)則阻礙了AAK1和GAK的活動(dòng)，有效地定價(jià)了超出病毒性預(yù)算的巴士票價(jià)。厄洛替尼和舒尼替尼均已在十多年前獲得食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，可用于各種癌癥適應(yīng)癥。AAK1和GAK都不是這些藥物在抗癌作用中的主要靶標(biāo)。但是，Einav的小組通過訪問公開的數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物也損害了AAK1和GAK的活性。

Einav和她的同事先前證明，厄洛替尼和舒尼替尼抑制細(xì)胞中的丙型肝炎病毒感染。在這項(xiàng)新研究中，研究人員在實(shí)驗(yàn)室餐具上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，表明這兩種藥物均通過阻礙AAK1和GAK的活性來抑制病毒感染。

接下來，他們在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中測試了針對登革熱和埃博拉病毒的組合，并觀察到兩者均強(qiáng)烈抑制了病毒活性。登革熱病毒是丙型肝炎的近親，但它與埃博拉病毒有很大不同。相同的藥物組合還顯示出對多種與丙型肝炎有關(guān)的其他RNA病毒(包括寨卡病毒和西尼羅河病毒)甚至對幾種無關(guān)病毒的功效。

在小鼠中測試組合

在小鼠的預(yù)防實(shí)驗(yàn)中，研究人員從登革熱病毒感染當(dāng)天開始每天一次給予厄洛替尼-舒尼替尼組合，并以與批準(zhǔn)用于人類癌癥的劑量相當(dāng)?shù)膭┝渴褂眠@兩種藥物五天。所有對照小鼠在第四天和第八天之間死亡。但是在接受藥物聯(lián)合治療的患者中，有65%至100%的患者存活下來并恢復(fù)了感染前的體重和活動(dòng)能力。Einav說，單獨(dú)給予這些藥物，其提供的保護(hù)作用明顯較少。

在另一項(xiàng)旨在測試該藥物是否為治療藥物的實(shí)驗(yàn)中，只要在感染后不到48小時(shí)內(nèi)給予該聯(lián)合用藥，就可以保持相當(dāng)?shù)目共《竟πА?/p>

在類似的埃博拉病毒預(yù)防實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家從感染前六個(gè)小時(shí)開始，每天進(jìn)行10天的藥物管理。約90%的對照小鼠在一兩周內(nèi)死亡。但是接受藥物組合的小鼠中有一半存活了。同樣，當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)，藥物的療效明顯較差。

其他實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)表明，該組合可極大地抑制登革熱病毒產(chǎn)生耐藥性的能力。Einav說，病毒突變不可能改變其感染的細(xì)胞蛋白，而病毒也不能輕易改變其對這些蛋白的依賴性。

斯坦福大學(xué)技術(shù)許可辦公室已申請了與調(diào)查結(jié)果相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利。