修復(fù)DNA的方法
快速完成任務(wù)并犯錯(cuò)誤,或者緩慢而完美地完成任務(wù)會(huì)更好嗎?當(dāng)決定如何修復(fù)DNA斷裂時(shí),細(xì)胞在兩個(gè)主要修復(fù)途徑之間面臨同樣的選擇。這個(gè)決定很重要,因?yàn)殄e(cuò)誤的選擇可能會(huì)導(dǎo)致更多的DNA損傷并導(dǎo)致癌癥。
Salk研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),一種名為CYREN的微小蛋白質(zhì)有助于細(xì)胞在正確的時(shí)間選擇正確的途徑,澄清了DNA修復(fù)的長期謎團(tuán),并為研究人員提供了一種強(qiáng)有力的工具,可以指導(dǎo)更好的癌癥治療方法。該作品于2017年9月20日刊登在“自然”雜志上。
“闡明DNA修復(fù)途徑對于了解它們有時(shí)有毒有害至關(guān)重要,”Salk分子與細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授,新論文的高級作者Jan Karlseder說。“我們對CYREN功能的發(fā)現(xiàn)不僅增加了我們的知識(shí)體系,它還為我們提供了一種可以對抗癌癥的新工具。”
雙鏈斷裂是DNA發(fā)生的最嚴(yán)重的損傷,可以通過兩種途徑中的一種進(jìn)行修復(fù):一種快速但容易出錯(cuò)的過程,稱為NHEJ(非同源末端連接)和一種較慢,無錯(cuò)誤的途徑,稱為HR(同源重組)。較快的通路有效地重新連接斷裂的鏈,但是在多次斷裂的情況下,它可以將錯(cuò)誤的兩端連接在一起,使得細(xì)胞的情況更糟。較慢的途徑?jīng)]有錯(cuò)誤,因?yàn)樗蕾囉诰哂形磽p壞的DNA序列來指導(dǎo)修復(fù),但這意味著它只能在細(xì)胞復(fù)制其遺傳信息以便分裂后才能運(yùn)作。鑒于此,快速通路僅在DNA被復(fù)制之前運(yùn)行,盡管它的機(jī)器非常有效且多產(chǎn),科學(xué)家們不知道為什么它不會(huì)比較慢,復(fù)制之后的更精確的路徑??茖W(xué)家們長期以來一直懷疑,在這些情況下,某些東西必須保持更快的選擇。
新工作顯示,這是一種稱為CYREN的微蛋白,當(dāng)DNA拷貝可用于較慢的途徑時(shí),它會(huì)抑制更快的途徑。CYREN被另一位Salk科學(xué)家Alan Saghatelian發(fā)現(xiàn),作為2015年確定稱為“短ORF編碼肽”或SEPs的小蛋白質(zhì)的一部分,這些蛋白質(zhì)越來越多地被發(fā)現(xiàn)具有重要的生物學(xué)作用。
“我們在之前的研究中發(fā)現(xiàn)了很多這些肽,但我們并不知道它們是否在Karlseder實(shí)驗(yàn)室參與之前是否重要,”克萊頓基金會(huì)肽實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室教授Saghatelian說道。論文的共同作者。“由于這項(xiàng)令人印象深刻的新工作,我們現(xiàn)在知道在我們發(fā)現(xiàn)的數(shù)百種中有一些非常重要的分子。”
Saghatelian的研究表明,CYREN正在與更快的途徑的主開關(guān)相互作用,這種蛋白質(zhì)叫做Ku。為了確定相互作用的確切性質(zhì),Karlseder的團(tuán)隊(duì)與基因組區(qū)域合作,通常抑制修復(fù),以防止危險(xiǎn)的融合:染色體的末端,稱為端粒。研究人員可以人工干擾端粒以激活快速通路,使其成為測試CYREN效應(yīng)的模型系統(tǒng)。
“端粒提供了一種很好的研究工具,因?yàn)樗鼈兇_實(shí)需要抑制修復(fù),但有一些方法可以激活修復(fù)機(jī)械,以便您可以以非常可控的方式進(jìn)行研究,”Salk研究員和第一作者Nausica Arnoult說。紙。Salk團(tuán)隊(duì)這樣做,并發(fā)現(xiàn)CYREN存在,細(xì)胞復(fù)制DNA后沒有發(fā)生修復(fù),這表明它確實(shí)關(guān)閉了主開關(guān)Ku。沒有CYREN,Ku的快速通路在DNA被復(fù)制之前和之后都是活躍的。
因?yàn)槎肆?shí)驗(yàn)并沒有告訴團(tuán)隊(duì)很多關(guān)于快速和慢速途徑之間的競爭,所以Arnoult接下來使用分子工具比較有和沒有CYREN的活細(xì)胞修復(fù)。她將稱為CRISPR的DNA剪刀與熒光蛋白的基因結(jié)合起來,熒光蛋白可以通過修復(fù)來觸發(fā),這樣她就可以通過特定的方式切割DNA,并從隨后的顏色中看出哪條路徑進(jìn)行了修復(fù)。她還分析了發(fā)生的所有蛋白質(zhì)相互作用。
這些實(shí)驗(yàn)表明CYREN直接附著于Ku以抑制快速途徑,這取決于時(shí)間(DNA復(fù)制之前或之后)和DNA斷裂的類型(例如光滑與鋸齒狀)。它的活動(dòng)甚至可以調(diào)整快速到慢速修復(fù)的比例。
“我們的研究表明,CYREN是DNA修復(fù)途徑選擇的重要調(diào)節(jié)因子,”在Salk擔(dān)任Donald和Darlene Shiley主席的Karlseder說。“工作也指向的潛在引入在癌癥的DNA損傷的令人興奮的可能性的細(xì)胞和使用CYREN以防止它們進(jìn)行修理”。
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