加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)的研究人員使用獨特的改變僵硬的水凝膠系統(tǒng)，揭示了乳腺組織硬化如何在乳腺癌發(fā)展中發(fā)揮作用的新見解。最近在PNAS上發(fā)表的一項題為“ 動態(tài)加強基質(zhì)通過集體機械信號促進乳腺上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化 ”的文章發(fā)表了新研究的結(jié)果顯示，幾種途徑共同促進乳腺細(xì)胞向癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。研究人員樂觀地認(rèn)為，他們的發(fā)現(xiàn)可以激發(fā)治療患者和抑制腫瘤生長的新方法。

“通過動態(tài)調(diào)節(jié)微環(huán)境的剛度，我們可以更好地模擬在乳房細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楸P狀惡性狀態(tài)期間發(fā)生的情況，”UCSD Jacobs學(xué)院生物工程學(xué)教授，高級研究員Adam Engler博士解釋說。工程。

這項新研究是越來越多研究的一部分，研究顯示機械力 - 不僅僅是遺傳和生化信號 - 在癌癥的發(fā)展和傳播中起著關(guān)鍵作用。過去，研究人員發(fā)現(xiàn)，在體外建模僵硬的組織環(huán)境可促進腫瘤生長。但是這些模型通常不能完全重現(xiàn)體內(nèi)正在發(fā)生的事情，因為它們是靜態(tài)的，Engler指出。

“組織硬化是一個動態(tài)過程。乳房組織不僅剛剛起步僵硬，這是隨著時間的推移而發(fā)展的，“恩格勒指出。研究小組的方法是使用一種材料系統(tǒng)，其中可以在細(xì)胞進入內(nèi)部時動態(tài)調(diào)整剛度，然后看看細(xì)胞如何響應(yīng)剛度的變化。

“我們試圖模仿腫瘤發(fā)展過程中的纖維化過程，”研究作者Jesse Placone說，他是恩格勒實驗室的博士后研究員。“隨著腫瘤部位的形成，組織的局部僵硬度增加。通過對這種動態(tài)剛度進行建模，我們的系統(tǒng)更能代表體內(nèi)發(fā)生的事情。“

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究小組使用了一種稱為甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸的水凝膠，這種柔軟的材料可以在暴露于自由基和紫外線的作用下不同程度地加強。他們首先使水凝膠變硬，足以模仿正常乳房組織的僵硬度。然后，他們在凝膠中培養(yǎng)乳腺上皮細(xì)胞(MECs)。細(xì)胞成熟后，凝膠的硬度增加到乳腺腫瘤的硬度。該團隊指出，該步驟所需的紫外線照射量不足以對細(xì)胞造成傷害。

“為了更準(zhǔn)確地模擬漸變基質(zhì)硬化的開始，這對于傳統(tǒng)的靜態(tài)水凝膠是不可行的，MECs是在甲基丙烯酸化的透明質(zhì)酸水凝膠上培養(yǎng)的，其剛度可以從'正常'(<150帕斯卡)動態(tài)調(diào)節(jié)到'惡性'(>通過兩階段聚合，獲得3,000帕斯卡，“作者寫道。“MECs形成并保持為球狀體，但在基質(zhì)硬化后開始失去上皮特征并獲得間充質(zhì)形態(tài)。然而，基質(zhì)硬化程度和硬化前的培養(yǎng)時間在調(diào)節(jié)這種轉(zhuǎn)化中起重要作用，因為在兩種情況下，乳腺球狀體的子集仍然對局部基質(zhì)硬度不敏感。這種轉(zhuǎn)化既不依賴于菌落大小也不依賴于細(xì)胞密度，

有趣的是，研究小組發(fā)現(xiàn)，僵硬會觸發(fā)多個通路，這些通路共同表明乳腺細(xì)胞會變成癌細(xì)胞。這些途徑的關(guān)鍵參與者包括蛋白質(zhì)TWIST1，TGF-β，SMAD和YAP。

“轉(zhuǎn)錄因子Twist1，轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)和YAP活化似乎調(diào)節(jié)剛度介導(dǎo)的信號傳導(dǎo); 作者寫道，當(dāng)僵硬介導(dǎo)的信號被阻斷時，集體MEC表型減少，有利于單個MEC從球狀體遷移出來。“這些數(shù)據(jù)表明，與以前的模型相比，時間依賴性剛度信號，球體結(jié)構(gòu)和可溶性線索之間的相互作用更為復(fù)雜，這些線索可以調(diào)節(jié)MEC的可塑性。”

“在動態(tài)的環(huán)境中，我們發(fā)現(xiàn)這些不同的途徑是合作的。僅僅抑制這些途徑中的一條是不夠的，正如先前在建模靜態(tài)，僵硬的環(huán)境中所顯示的那樣，“Engler補充道。“從臨床角度來看，這表明單一藥物治療方法可能不適用于所有患有乳腺癌的患者。”

值得注意的是，該團隊還發(fā)現(xiàn)，乳腺細(xì)胞亞群對硬化沒有反應(yīng)。恩格勒說，這對女性來說是個好消息，因為單獨的環(huán)境導(dǎo)致的細(xì)胞數(shù)量比以前認(rèn)為的更少。如果這種結(jié)果轉(zhuǎn)化為患者，則可能意味著更少或更小的原發(fā)性腫瘤。

研究人員對他們的發(fā)現(xiàn)充滿了信心，現(xiàn)在計劃探索藥物候選物以抑制其途徑并研究它們對腫瘤進展的影響。該研究主要針對遺傳控制的細(xì)胞系進行，因此該團隊將對患者來源的細(xì)胞系進行研究。