麻省理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種方法，使細(xì)菌更容易受到一類被稱為喹諾酮類藥物的抗生素的影響，其中包括環(huán)丙沙星，常用于治療大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌等感染。

新策略克服了這些藥物的一個關(guān)鍵限制，即它們經(jīng)常無法抵抗具有非常高密度細(xì)菌的感染。這些包括許多慢性，難以治療的感染，例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，常見于囊性纖維化患者的肺部，以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。

“鑒于正在開發(fā)的新抗生素?cái)?shù)量正在減少，我們在治療這些感染方面面臨挑戰(zhàn)。因此，這樣的努力可以使我們擴(kuò)大現(xiàn)有抗生素的療效，”醫(yī)學(xué)工程和科學(xué)的Termeer教授James Collins說。在麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所(IMES)和生物工程系以及該研究的高級作者。

麻省理工學(xué)院前博士后的Arnaud Gutierrez和波士頓大學(xué)最近獲得博士學(xué)位的Saloni Jain是這項(xiàng)研究的主要作者，該研究出現(xiàn)在12月7日的分子細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)版上。

克服細(xì)菌防御

對藥物具有耐受性的細(xì)菌進(jìn)入生理狀態(tài)，使其能夠逃避藥物的作用。(這與細(xì)菌耐藥性不同，細(xì)菌耐藥性發(fā)生在微生物獲得保護(hù)它們免受抗生素侵染的基因突變時。)“耐受性尚未被充分了解，我們沒有辦法繞過它或克服它，”柯林斯說。

在2011年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，柯林斯和他的同事們發(fā)現(xiàn)，他們可以通過提供一種糖和藥物來增加抗生素(氨基糖甙類)殺死耐藥細(xì)菌的能力。糖有助于促進(jìn)細(xì)菌的新陳代謝，使得微生物更有可能因抗生素引起的DNA損傷而發(fā)生細(xì)胞死亡。

然而，氨基糖苷類可能具有嚴(yán)重的副作用，因此它們沒有被廣泛使用。在他們的新研究中，柯林斯和他的同事們決定探索他們是否可以使用類似的方法來提高喹諾酮類藥物的有效性，喹諾酮類藥物是一種比氨基糖苷類更常用的抗生素。喹諾酮類藥物通過干擾稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶的細(xì)菌酶起作用，這有助于DNA的復(fù)制和修復(fù)。

對于喹諾酮類藥物，研究人員發(fā)現(xiàn)僅添加糖是不夠的;他們還必須添加一種稱為末端電子受體的分子。電子受體在細(xì)胞呼吸中起著重要作用，細(xì)胞呼吸是細(xì)菌用來從糖中提取能量的過程。在細(xì)胞中，電子受體通常是氧，但也可以使用其他分子，包括富馬酸鹽，一種用作食品添加劑的酸性有機(jī)化合物。

在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的高密度細(xì)菌菌落試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，輸入喹諾酮類藥物以及葡萄糖和富馬酸鹽可以消除幾種類型的細(xì)菌，包括銅綠假單胞菌，金黃色葡萄球菌和恥垢分枝桿菌，這是細(xì)菌的近親。導(dǎo)致結(jié)核病。

“如果你只是添加像葡萄糖這樣的碳源，那就不足以讓喹諾酮?dú)⑺?。如果你只是添加氧氣或其他終端電子受體，那么它本身也不足以造成殺戮。但如果你把兩者結(jié)合起來，你可以根除耐受性感染，“柯林斯說。

代謝狀態(tài)

研究結(jié)果表明，高密度細(xì)菌感染會迅速消耗環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，從而激發(fā)它們進(jìn)入饑餓狀態(tài)，幫助它們生存。在這種狀態(tài)下，它們大大降低了它們的代謝活性，這使它們能夠避免通常在DNA被抗生素?fù)p壞時觸發(fā)的細(xì)胞死亡途徑。

“這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了蟲子的代謝狀態(tài)顯著影響了抗生素對蟲子的影響。而且，抗生素作為殺滅劑有效，它需要下游細(xì)胞呼吸作為過程的一部分，”柯林斯說。

研究人員現(xiàn)在希望在動物的細(xì)菌感染中測試這種方法，他們也在探索如何最好地為不同類型的感染提供藥物組合?？铝炙拐f，局部治療可以很好地治療金黃色葡萄球菌感染，而吸入型可用于治療肺部銅綠假單胞菌感染。

柯林斯還希望用其他類型的抗生素測試這種方法，包括含有青霉素和氨芐青霉素的類別。

“這項(xiàng)研究鼓勵人們尋找新方法來刺激細(xì)菌呼吸，從而在抗生素治療過程中增強(qiáng)活性氧(甚至非氧)物質(zhì)的產(chǎn)生，以更好地根除細(xì)菌病原體，特別是那些代謝活性低的細(xì)菌，可能會導(dǎo)致它們Rutgers新澤西醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生研究所的教授Karl Drlica說，他沒有參與這項(xiàng)研究。