波恩大學(xué)的科學(xué)家們澄清了神經(jīng)酰胺合酶的驚人雙重功能。該酶不僅催化重要脂質(zhì)生成的中心步驟，還具有開啟或關(guān)閉脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的能力。該研究發(fā)表在Cell Reports上。

神經(jīng)酰胺合成酶將脂肪酸與某些氨基酸連接起來(lái)形成所謂的神經(jīng)酰胺。這些在生物體中具有許多重要功能。它們的重要性如此之大，以至于生產(chǎn)它們的酶在數(shù)百萬(wàn)年的進(jìn)化中幾乎沒有變化。例如，果蠅果蠅的神經(jīng)酰胺合成酶與人類非常相似。然而，與僅幾毫米大小的昆蟲相比，我們有六種不同的酶變體。

然而，果蠅是研究神經(jīng)酰胺合成酶的理想選擇。昆蟲現(xiàn)在甚至可以提供一個(gè)困擾分子生物學(xué)家一段時(shí)間的問題的答案。因?yàn)榇蠖鄶?shù)神經(jīng)酰胺合成酶不僅具有一個(gè)區(qū)域用于將脂肪酸與氨基酸結(jié)合：“除了這個(gè)催化中心，神經(jīng)酰胺合成酶通常還具有所謂的同源域，”LIMES的講師Reinhard Bauer博士解釋說。波恩大學(xué)研究所。

同源域是通常與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)區(qū)域。它們主要存在于轉(zhuǎn)錄因子中。這些是附著在DNA上的蛋白質(zhì)，因此可以防止某些基因被讀取。然而，到目前為止，人們一直認(rèn)為神經(jīng)酰胺合成酶根本不與DNA接觸。那么同源域的目的是什么呢?

神經(jīng)酰胺合成酶關(guān)閉參與脂質(zhì)代謝的基因

“我們能夠證明果蠅中的神經(jīng)酰胺合成酶也錨定在細(xì)胞核的內(nèi)膜中，”該研究的第一作者M(jìn)ariangela Sociale解釋道。在所有動(dòng)物中，細(xì)胞核充當(dāng)一種包含DNA并因此包含遺傳信息的文庫(kù)。細(xì)胞當(dāng)前需要的基因的轉(zhuǎn)錄物在細(xì)胞核中產(chǎn)生。“神經(jīng)酰胺合成酶可以在這里結(jié)合DNA的某些區(qū)域，并關(guān)閉特定的基因，”Sociale說。

然而，合成酶不是任意做的，而是取決于蒼蠅的營(yíng)養(yǎng)狀況。如果蒼蠅正在挨餓，那么神經(jīng)酰胺合成酶會(huì)釋放它。因此，其中一個(gè)作用是現(xiàn)在可以讀取脂肪酶3的基因。脂肪酶3將脂肪分解成其組分，然后可用于產(chǎn)生能量。然而，如果有足夠的食物，脂肪酶3的基因仍然被阻斷。脂肪不會(huì)分解，而是在專門的儲(chǔ)存庫(kù)中作為能量?jī)?chǔ)存物沉積更少的時(shí)間。“因此，神經(jīng)酰胺合酶在脂質(zhì)代謝中具有重要的控制功能，”Bauer強(qiáng)調(diào)說。

幾年前，LIMES研究所的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種突變，導(dǎo)致果蠅減肥。研究人員因此將這種基因突變命名為“Schlank”，意思是德語(yǔ)中的“苗條”。“我們現(xiàn)在知道同源域內(nèi)的突變可以導(dǎo)致這種Schlank表型，”Bauer解釋道。“結(jié)果，酶不能再與DNA結(jié)合。”即使?fàn)I養(yǎng)條件有利，蒼蠅也會(huì)不斷形成脂肪酶3。因此無(wú)法建立一個(gè)胖子倉(cāng)庫(kù)。

有趣的是，當(dāng)研究人員將完整的小鼠神經(jīng)酰胺合成酶基因插入Schlank果蠅時(shí)，這種效應(yīng)就消失了。“因此，小鼠基因顯然也能夠調(diào)節(jié)蒼蠅中的脂肪酶活性，”鮑爾博士解釋說。“這取決于營(yíng)養(yǎng)狀況。這表明同源域在哺乳動(dòng)物中起作用，并且可能在人類中也與其在果蠅中的作用相似。”

因此，神經(jīng)酰胺合酶通常可以是脂質(zhì)代謝中的中心控制中心。這將使同源域成為有希望的藥物新目標(biāo)，例如抗肥胖或糖尿病。神經(jīng)酰胺合酶的轉(zhuǎn)錄因子功能也可能在其他疾病中發(fā)揮作用，例如罕見的，無(wú)法治愈的Zellweger綜合征。