在人體腸道中已經(jīng)鑒定出超過1000種細(xì)菌，并且理解這種極其多樣化的“微生物組”可以極大地影響健康和疾病，這是科學(xué)研究中的熱門話題。因?yàn)榧?xì)菌在科學(xué)實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)常進(jìn)行基因工程設(shè)計(jì)，所以我們非常興奮地調(diào)整腸道入侵者的基因，以便他們能夠做的不僅僅是幫助消化我們的食物(例如，記錄有關(guān)腸道狀態(tài)的信息) - 時(shí)間，報(bào)告疾病的存在等)。然而，關(guān)于所有這些不同菌株如何相互通信，以及是否甚至可能創(chuàng)建允許信息在它們之間傳遞的信號(hào)通路的種類，知之甚少。

現(xiàn)在，來自哈佛大學(xué)威斯研究所，哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員成功地設(shè)計(jì)了一種遺傳信號(hào)傳遞系統(tǒng)，其中由鼠傷寒沙門氏菌細(xì)菌響應(yīng)環(huán)境線索發(fā)送的分子信號(hào)可以是大腸桿菌在小鼠腸道中接收和記錄，使科學(xué)家們更接近開發(fā)一種由細(xì)菌組成的“合成微生物組”，這些細(xì)菌被編程為執(zhí)行特定功能。該研究報(bào)告在ACS Synthetic Biology中。

“為了通過工程腸道細(xì)菌改善人類健康，我們需要開始弄清楚如何使細(xì)菌進(jìn)行溝通，”Suhyun Kim說，他是Wyss Institute和HMS的Pamela Silver實(shí)驗(yàn)室的研究生，他是第一個(gè)該論文的作者。“我們希望確保隨著工程益生菌的發(fā)展，我們有辦法協(xié)調(diào)和控制它們。”

該團(tuán)隊(duì)利用了一種自然發(fā)生在某些細(xì)菌菌株中的能力，稱為“群體感應(yīng)”，其中細(xì)菌發(fā)送和接收信號(hào)分子，指示細(xì)菌菌落的整體密度并調(diào)節(jié)參與群體活動(dòng)的許多基因的表達(dá)。在哺乳動(dòng)物的腸道中尚未觀察到特定類型的群體感應(yīng)，稱為?；?- 高絲氨酸內(nèi)酯(?；?HSL)感知，因此該團(tuán)隊(duì)決定是否可以重新利用其信號(hào)系統(tǒng)來創(chuàng)建使用遺傳的細(xì)菌信息傳??遞系統(tǒng)工程。

研究人員將兩種新的遺傳回路引入大腸桿菌菌株的不同菌落中細(xì)菌：“信號(hào)”電路和“響應(yīng)者”電路。信號(hào)轉(zhuǎn)換電路包含稱為luxI的基因的單拷貝，其由分子無水四環(huán)素(ATC)打開并產(chǎn)生群體感應(yīng)信號(hào)分子。響應(yīng)器電路的結(jié)構(gòu)使得當(dāng)信號(hào)分子與其結(jié)合時(shí)，激活稱為cro的基因以產(chǎn)生蛋白質(zhì)Cro，然后蛋白質(zhì)Cro在響應(yīng)者電路內(nèi)打開“存儲(chǔ)元件”。記憶元素表達(dá)另外兩個(gè)基因：LacZ和另一個(gè)基因拷貝。如果在特殊瓊脂上鋪板，LacZ的表達(dá)使細(xì)菌變成藍(lán)色，從而產(chǎn)生視覺確認(rèn)信號(hào)分子已被接收。額外的cro副本形成一個(gè)正反饋循環(huán)，保持記憶元素，

研究人員證實(shí)，該系統(tǒng)在大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌中均可在體外進(jìn)行，觀察到當(dāng)ATC加入信號(hào)細(xì)菌時(shí)，應(yīng)答菌變?yōu)樗{(lán)色。為了確定它是否在體內(nèi)起作用，他們給小鼠施用信號(hào)和響應(yīng)大腸桿菌，然后將小鼠ATC在他們的飲用水中給予兩天。當(dāng)分析來自小鼠的糞便樣品時(shí)，超過一半的小鼠顯示出在ATC兩天后持續(xù)存在的3OC6HSL信號(hào)傳遞的明顯跡象。

“令人興奮和充滿希望的是，我們的系統(tǒng)，基于單一拷貝的電路，可以在鼠標(biāo)內(nèi)部創(chuàng)建功能性通信，”Kim解釋道。“傳統(tǒng)基因工程通過質(zhì)粒將多個(gè)感興趣的基因拷貝引入細(xì)菌基因組，這會(huì)給工程菌帶來很高的代謝負(fù)擔(dān)，并使它們很容易被宿主中的其他細(xì)菌擊敗。”

最后，研究小組重復(fù)了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，但給小鼠信號(hào)傳導(dǎo)的鼠傷寒沙門氏菌細(xì)菌和大腸桿菌應(yīng)答細(xì)菌，看看信號(hào)是否可以傳播到小鼠腸道內(nèi)不同種類的細(xì)菌中。所有小鼠都顯示信號(hào)傳遞的跡象，證實(shí)工程化的回路允許哺乳動(dòng)物腸道的復(fù)雜環(huán)境中不同種類的細(xì)菌之間的通信。

研究人員希望通過設(shè)計(jì)更多種類的細(xì)菌以便他們進(jìn)行交流，并通過搜索和開發(fā)可用于在它們之間傳遞信息的其他信號(hào)分子來繼續(xù)這一研究。

“最終，我們的目標(biāo)是在我們的腸道中創(chuàng)造一種合成的微生物組，其中含有完全或大部分工程化的細(xì)菌物種，每種細(xì)菌都具有特殊功能(例如，檢測(cè)和治療疾病，產(chǎn)生有益分子，改善消化等)，但也與之溝通相應(yīng)的作者，博士，Wyss研究所的創(chuàng)始核心教員，同時(shí)也是Elliot T.和Onie H. Adams生物化學(xué)教授，其他人確保他們都能達(dá)到最佳的人體健康。 HMS的系統(tǒng)生物學(xué)。

“微生物組是醫(yī)學(xué)和健康方面的下一個(gè)前沿。設(shè)計(jì)新技術(shù)可以更好地設(shè)計(jì)腸道微生物，同時(shí)欣賞它們作為復(fù)雜社區(qū)的一部分發(fā)揮作用，就像在這里所做的那樣，代表著向這個(gè)方向邁出的重要一步， “Wyss創(chuàng)始總監(jiān)Donald Ingber博士，醫(yī)學(xué)博士，博士，也是HMS血管生物學(xué)的Judah Folkman教授和波士頓兒童醫(yī)院的血管生物學(xué)項(xiàng)目，以及SEAS的生物工程教授。