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      基因研究產生新的老年癡呆癥目標
      
			
      
				2019-11-12 16:21:26
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      用TREM2(紅色)和MS4A4A(綠色)染色的人類巨噬細胞。 [提供者：Fabia Filipello和Dennis Oakley]
      

      研究人員報告說，已經確定了兩個基因如何影響阿爾茨海默氏病風險的機制解釋。
      

      這些基因被稱為MS4A4(跨膜4結構域A子家族)和TREM2(在髓樣細胞2上表達的觸發(fā)受體)，在小膠質細胞中起作用，并且似乎通過改變TREM2(可能對小膠質細胞有幫助的蛋白)的水平來影響阿爾茨海默氏病的風險。華盛頓大學醫(yī)學院圣路易斯分校的Carlos Cruchaga博士，Celeste Karch博士和Laura Piccio博士及其同事在《科學轉化醫(yī)學》雜志上報道說，細胞清除了過量的腦淀粉樣蛋白和tau蛋白。
      

      基因研究產生新的老年癡呆癥目標
      

      Karch說：“在這項研究之前，已知TREM2的罕見變異會增加阿爾茨海默氏病的風險，但尚不清楚在那些沒有罕見TREM2變異的個體中，TREM2 [蛋白]是否通常參與了阿爾茨海默氏病。” “目前尚不清楚相對于阿爾茨海默氏癥而言，TREM2的高低是好是壞。”
      

      先前的研究還報道了MS4A4A與阿爾茨海默氏癥的風險有關，但尚不清楚MS4A4A的功能或機制。“在這項研究中，我們首次報道了MS4A4A是TREM2水平的主要調節(jié)劑，” Karch告訴《今日醫(yī)學》。“這很重要，因為我們現在能夠通過調節(jié)TREM2 來解釋MS4A4A與阿爾茨海默氏病相關的原因。”
      

      她補充說：“這項研究最重要的發(fā)現之一是，我們證明了TREM2通常與阿爾茨海默氏病有關，而較高的TREM2水平具有保護作用。” 這些發(fā)現為新的治療策略打開了大門。
      

      2013年，兩組研究人員獨立地發(fā)現了TREM2中的一種罕見變體，該變體將罹患阿爾茨海默氏病的風險增加了近三倍，使其成為自鑒定APOE4以來最晚發(fā)生的阿爾茨海默氏病的遺傳危險因素。腦脊液(CSF)中可溶性TREM2(sTREM2)的濃度隨阿爾茨海默氏病的進展而變化，但該蛋白的遺傳修飾因子尚不清楚。
      

      在這項研究中，研究人員從阿爾茨海默氏病神經影像計劃(ADNI)隊列中的813名老年人的腦脊液中測量了可溶性TREM2水平：172 名阿爾茨海默氏病，169名認知正常，183名早期輕度認知障礙，221名晚期輕度認知障礙， 68與顯著的內存問題。排除先前確定的TREM2風險突變的人。
      

      研究人員在該組以及從阿爾茨海默氏病和健康個體中收集的580個CSF樣本的復制組中，確定了與CSF sTREM2相關的常見遺傳變異和基因。
      

      Karch說：“與認知正常的人相比，我們在患有阿爾茨海默氏病或??輕度認知障礙的人中更經常觀察到TREM2風險變異。” “結果表明，該研究中約有30%的人口具有MS4A4A基因變異，這些變異似乎會影響他們患阿爾茨海默氏病的風險。某些變異可以保護人們免受阿爾茨海默氏病的侵害，或使其具有更強的抵抗力，而其他變異則增加了他們的風險。”
      

      MS4A基因區(qū)域的常見變異與ADNI組和復制隊列中的CSF sTREM2濃度相關。與腦脊液sTREM2濃度升高有關的變異與降低阿爾茨海默氏病的風險和疾病發(fā)作年齡的延遲有關。與可溶性TREM2水平降低相關的那些與阿爾茨海默氏癥的風險增加有關。
      

      克魯查加說：“這項研究告訴我們，如果我們能夠調節(jié)TREM2的水平，我們還可以改變患阿爾茨海默氏病的風險。” 他告訴《今日醫(yī)學》雜志說：“這也告訴我們我們不需要直接靶向TREM2，但是如果我們靶向TREM2生物學途徑中的另一個基因，例如MS4A4A，我們可以獲得類似的結果。”
      

      Piccio補充說：“我們的研究提供了強有力的證據，證明小膠質細胞中TREM2與MS4A4A之間存在生物學聯(lián)系。” “但是，我們知道TREM2是小膠質細胞中的重要分子，而TREM2和MS4A4A途徑可能會調節(jié)小膠質細胞在其他神經系統(tǒng)疾病和神經退行性疾病中的功能。我們的研究不僅為阿爾茨海默氏病領域提供了新的研究方向，而且具有廣闊的前景以更好地了解幾種神經系統(tǒng)疾病中的小膠質細胞生物學。”
      
			

			
        
      
			
      
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