馬薩諸塞大學(xué)(UMass)阿默斯特食品科學(xué)家已經(jīng)確定了一組在結(jié)腸癌小鼠和人類結(jié)腸癌細(xì)胞中上調(diào)的代謝酶，并且可能成為人類疾病的新治療靶點(diǎn)。以麻省大學(xué)阿姆赫斯特食品科學(xué)助理教授張國(guó)棟博士為首的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶結(jié)腸癌的小鼠中細(xì)胞色素P450(CYP)單加氧酶及其脂肪酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧十八烯酸(Epomes)增加。他們的研究表明，阻斷小鼠模型中的CYP單加氧酶阻礙了結(jié)腸癌的進(jìn)展，而用特定的CYP單加氧酶代謝物治療動(dòng)物則加劇了腫瘤發(fā)生。結(jié)果還暗示，過量食用含有亞油酸的食物可能會(huì)夸大炎癥和結(jié)腸腫瘤的生長(zhǎng)。

“我們的研究確定了一種新的治療靶點(diǎn)，可以幫助制定降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)的新策略，”張?jiān)u論說。該研究小組在一篇題為“ 靶向代謝組學(xué)鑒定細(xì)胞色素P450單加氧酶類二十烷酸途徑作為結(jié)腸腫瘤發(fā)生的新治療靶點(diǎn) ”的論文中報(bào)告了其在癌癥研究中的發(fā)現(xiàn)。

研究人員寫道，結(jié)腸癌是美國(guó)第三大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)突出了增加我們對(duì)疾病發(fā)展和進(jìn)展中涉及的分子途徑的理解的重要性，以便確定新的藥物靶點(diǎn)。

對(duì)于他們報(bào)告的研究，該團(tuán)隊(duì)使用代謝組學(xué)方法來研究結(jié)腸癌是否被CYP單加氧酶及其EpOME脂肪酸代謝物加劇。他們用健康小鼠和動(dòng)物用氧化偶氮甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸癌進(jìn)行了酶和代謝物水平的比較，這是該疾病的公認(rèn)模型。“據(jù)我們所知，尚未嘗試基于代謝組學(xué)的方法來系統(tǒng)地分析結(jié)腸癌中的類二十烷酸，”他們指出。

研究人員的初步分析顯示，在檢測(cè)到的所有代謝物中，只有CYP單加氧酶產(chǎn)生的類花生酸代謝物在結(jié)腸腫瘤動(dòng)物的血漿和結(jié)腸中均升高。另外的研究證實(shí)，小鼠模型中CYP單加氧酶水平也升高。

進(jìn)一步分析表明，與正常結(jié)腸細(xì)胞相比，人結(jié)腸癌細(xì)胞中CYP單加氧酶基因表達(dá)顯著增加，“這與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致”。

隨后的實(shí)驗(yàn)表明，遺傳性地敲除攜帶癌癥的小鼠結(jié)腸中的CYP單加氧酶與腫瘤減少和腫瘤總負(fù)荷降低有關(guān)，同時(shí)腫瘤發(fā)生標(biāo)志物和促炎/促腫瘤發(fā)生基因表達(dá)減少在結(jié)腸腫瘤組織中。在實(shí)驗(yàn)小鼠模型中刪除結(jié)腸CYP單加氧酶也與CYP單加氧酶產(chǎn)生的EpFAs的結(jié)腸濃度降低有關(guān)，“支持CYP單加氧酶途徑參與結(jié)腸腫瘤發(fā)生。”藥理學(xué)上阻斷CYP單加氧酶同樣導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，細(xì)胞增殖和促炎和促腫瘤發(fā)生的基因。“如果你阻斷酶，結(jié)腸癌可以顯著減少，”張說。

接下來，該團(tuán)隊(duì)研究了特定代謝物是否可能參與CYP單加氧酶的結(jié)腸癌增強(qiáng)作用。他們的研究結(jié)果表明，通過CYP單加氧酶代謝產(chǎn)生的亞油酸(在植物油和紅肉中發(fā)現(xiàn))是血漿和組織中最豐富的EpFAs之一，并增加人結(jié)腸癌中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。細(xì)胞。使用亞油酸衍生的12,13-Epome處理的結(jié)腸癌小鼠也比假處理的攜帶癌癥的小鼠產(chǎn)生更多數(shù)量和更大的腫瘤。

“我們的研究結(jié)果表明，先前未被認(rèn)可的CYP / EpFA軸在結(jié)腸癌中上調(diào)，有助于其發(fā)病機(jī)制，并可用于預(yù)防或治療結(jié)腸癌的治療探索，”作者總結(jié)道。“使用藥理學(xué)和遺傳學(xué)方法，我們的結(jié)果支持CYP單加氧酶可能是結(jié)腸癌的潛在治療靶點(diǎn)。”

該研究結(jié)果特別強(qiáng)調(diào)了Epomes在加劇結(jié)腸癌方面的潛在作用，并表明代謝物可能代表結(jié)腸癌的新型生物標(biāo)志物。“我們的結(jié)果支持Epomes是結(jié)腸腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，”研究小組寫道......“12,13-Epome具有直接和有效的作用，可在體外誘導(dǎo)炎癥，并加劇體內(nèi)結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸腫瘤發(fā)生。更好地了解Epomes在人類結(jié)腸癌中的作用可能有助于將Epomes發(fā)展為結(jié)腸癌的潛在生物標(biāo)志物，這可能具有重要的臨床意義。“

“基于我們的研究結(jié)果，亞油酸的過度消耗可能會(huì)增加Epomes的組織濃度，這對(duì)于夸大炎癥和結(jié)腸腫瘤生長(zhǎng)具有強(qiáng)大的作用，”Zhang說。“我們需要更好地了解結(jié)腸癌這一途徑，最終可能有助于我們建議降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)的營(yíng)養(yǎng)和治療方法。”

作者承認(rèn)，需要進(jìn)一步研究以了解CYP單加氧酶在結(jié)腸癌發(fā)展中的作用。然而，他們表示，“這些結(jié)果支持靶向CYP單加氧酶可能是抑制結(jié)腸癌以及其他類型癌癥的潛在策略。Zhang進(jìn)一步指出，之前的研究表明，一些FDA批準(zhǔn)的藥物是CYP單加氧酶的有效抑制劑，包括用于降低血壓和膽固醇的藥物。“這表明這些藥物可用于預(yù)防或治療結(jié)腸癌，”張補(bǔ)充說，“新型單加氧酶抑制劑可用于人類。”