對酸敏感的分子變化有助于大流行性流感的出現(xiàn)

圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家確定了血凝素蛋白的分子特性，該分子特性促成了2009年H1N1大流行性流感病毒的出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于官員識別和控制對人類構(gòu)成最大風(fēng)險(xiǎn)的流感病毒。該研究今天發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)的在線科學(xué)期刊的早期版本中。

血凝素被攜帶在流感病毒的表面。病毒需要這種蛋白質(zhì)才能結(jié)合并感染宿主細(xì)胞。

研究人員表明，隨著H1N1病毒從豬到人的轉(zhuǎn)移，血凝素在酸性環(huán)境中變得更加穩(wěn)定。這種適應(yīng)性增強(qiáng)了蛋白質(zhì)在人呼吸道酸性條件下的穩(wěn)定性，并降低了血凝素被激活的pH。激活會(huì)觸發(fā)蛋白質(zhì)分子形狀的不可逆變化，從而融合病毒和靶細(xì)胞。

研究人員在實(shí)驗(yàn)室中證明，血凝素適應(yīng)對雪貂(人類疾病的動(dòng)物模型)中的機(jī)載病毒傳播至關(guān)重要。突變血凝素可降低蛋白質(zhì)在酸中的穩(wěn)定性，并增加活化的pH值，從而阻止病毒通過空氣傳播的顆粒傳播。

負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的圣裘德傳染病學(xué)系副成員查爾斯·羅素(Charles Russell)博士說：“我們已經(jīng)確定血凝素酸的穩(wěn)定性是大流行病毒的基本特征。” “這些發(fā)現(xiàn)將通過幫助官員認(rèn)識并確定流行的動(dòng)物病毒的優(yōu)先級，以進(jìn)行監(jiān)測，疫苗生產(chǎn)和其他措施，從而有助于大流行的防范。”

不同的流感病毒的活化pH值不同。與人流感病毒的pH 5.0-5.5相比，禽和豬病毒的pH為5.5-6.0。羅素(Russell)等人先前的研究表明，改變血凝素可降低蛋白質(zhì)在酸中的穩(wěn)定性，并降低其活化pH，從而導(dǎo)致禽流感病毒在小鼠和雪貂中傳播?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)將這種變化與人類大流行病毒聯(lián)系在一起。

在這項(xiàng)研究中，研究人員追蹤了2009年流感大流行之前和期間H1N1豬流感病毒激活的pH值。大流行之前，H1N1豬病毒在pH 5.5-6.0下被激活。大流行初期感染人類的??H1N1病毒在pH 5.5時(shí)被激活。在以后的情況下，H1N1大流行病毒的激活pH值降至5.2-5.4。

羅素說：“血凝素蛋白在人的流感大流行中起著核心作用，但直到現(xiàn)在，大流行病毒所需的分子特性仍未明確。” “我們的研究結(jié)果表明，對大流行性甲型流感病毒的一種需求是一種酸穩(wěn)定的蛋白，其激活pH值應(yīng)為5.5或更低，足以在2009年H1N1大流行開始時(shí)通過人與人之間的空氣傳播。”

當(dāng)科學(xué)家對2009 H1N1 大流行病毒進(jìn)行突變以使其更像豬流感病毒，并賦予其更高的激活pH的血凝素時(shí)，該病毒引起的疾病更少，在小鼠和雪貂中的傳播速度更慢。

該病毒通過在實(shí)驗(yàn)室中快速改變血凝素至較低的激活pH值5.3對功能喪失突變作出反應(yīng)。自發(fā)的變化恢復(fù)了該病毒在雪貂中的空氣傳播性。對從全球21,000多例人類病例中收集的大流行 H1N1樣本進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，有少量具有相同H1突變。

羅素說：“血凝素的形狀改變會(huì)引起膜融合，并使病毒遺傳物質(zhì)進(jìn)入靶細(xì)胞，這是由于pH下降引起的。” “該病毒可以在人和其他哺乳動(dòng)物的弱酸性上呼吸道中暴露于低pH值。如果血凝素太容易觸發(fā)，就像過早觸發(fā)了老鼠陷阱，該病毒在到達(dá)靶細(xì)胞之前就被滅活了。 ”

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