新的基因組平臺(tái)揭示了新的HIV目標(biāo)
Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所(SBP)的研究人員開發(fā)出了首個(gè)用于研究蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的高通量，基因組規(guī)模成像方法。該方法已被用于鑒定幾種先前未知的人類蛋白質(zhì)，其中HIV降解以增強(qiáng)其感染過程。該平臺(tái)被稱為全球陣列蛋白穩(wěn)定性分析(GAPSA)，能夠識(shí)別驅(qū)動(dòng)細(xì)胞中蛋白質(zhì)破壞的電路，并廣泛應(yīng)用于鑒定阿爾茨海默病，癌癥，自身免疫性疾病和傳染病等疾病的新治療靶點(diǎn)。 。
“我們使用GAPSA尋找HIV-1輔助蛋白 Vpu 靶向的宿主蛋白，這可以讓病毒復(fù)制，”SBP免疫和發(fā)病機(jī)制項(xiàng)目主任兼教授，資深作者Sumit Chanda博士說。這項(xiàng)研究。“我們選擇Vpu作為測(cè)試案例，因?yàn)殡m然已知一些Vpu目標(biāo)，但我們懷疑還有更多。事實(shí)上，GAPSA能夠確定幾種具有抗病毒活性的宿主蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)尚未報(bào)道與HIV有關(guān)。”
Vpu是HIV抵御先天免疫反應(yīng)的武器 - 這是人體抵抗病原體的第一道防線。Vpu引發(fā)宿主蛋白質(zhì)的降解，旨在防止HIV感染，從而幫助病毒克服感染和復(fù)制的障礙。
“在這項(xiàng)研究中，我們篩選了一組433個(gè)干擾素刺激基因(ISGs)基因，這些基因在感染Vpu時(shí)被激活，以創(chuàng)建更全面的HIV細(xì)胞靶標(biāo)列表，”Lars Pache博士說。 Chanda實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家和該論文的共同作者。
“識(shí)別Vpu 目標(biāo)蛋白質(zhì)創(chuàng)造了一個(gè)機(jī)會(huì)，可以找到阻止相互作用的新藥物，可能保留宿主抗病毒蛋白質(zhì)并限制HIV感染。重要的是，該系統(tǒng)可以同樣應(yīng)用于其他逃避免疫系統(tǒng)的傳染病，如埃博拉病毒，流感，寨卡等人，“帕奇解釋說。
“據(jù)我們所知，GASPA是第一個(gè)篩選蛋白質(zhì)構(gòu)建和轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)劑(蛋白質(zhì)穩(wěn)定)的基于細(xì)胞的陣列平臺(tái)。除了提供關(guān)于細(xì)胞如何工作的關(guān)鍵知識(shí)外，該技術(shù)還可用于鑒定蛋白質(zhì)降解物。Chanda說，這種蛋白質(zhì)特別針對(duì)疾病，它可以為多種疾病開辟新的治療機(jī)會(huì)。
“例如，在癌癥中，我們可以詢問哪些蛋白質(zhì)特異性降解或破壞癌蛋白，如RAS和myc，并尋找方法(藥物)來增強(qiáng)這種相互作用。同樣，對(duì)于阿爾茨海默病，我們可以篩選降解β的蛋白質(zhì) - 淀粉樣蛋白并創(chuàng)建治療策略以離散地控制過程而不破壞整個(gè)細(xì)胞降解機(jī)制。
“我們的下一步是與其他疾病領(lǐng)域的科學(xué)家合作，以確定這些調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的分子回路，”Chanda說。“我們計(jì)劃利用這項(xiàng)技術(shù)對(duì)已知調(diào)控降解及其細(xì)胞靶標(biāo)的所有人類蛋白質(zhì)對(duì)進(jìn)行全面編目。我們預(yù)計(jì)這一活動(dòng)綱要將擴(kuò)大許多疾病的治療前景。”
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