費(fèi)城兒童醫(yī)院的研究人員面對(duì)一個(gè)痛苦的青春期男孩，并在嚴(yán)重，惡化的罕見(jiàn)疾病中努力呼吸，他們確定了負(fù)責(zé)任的基因突變，并利用這些知識(shí)開(kāi)發(fā)出一種能夠顯著改善問(wèn)題的新型治療方法。患者出生時(shí)有一個(gè)復(fù)雜的缺陷，破壞了淋巴液在他體內(nèi)的循環(huán)。

一位具有淋巴病專業(yè)知識(shí)的領(lǐng)先遺傳學(xué)家和兒科心臟病專家共同領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)團(tuán)隊(duì)工作，將受影響生物途徑的知識(shí)轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新治療，重新利用現(xiàn)有藥物，導(dǎo)致異常淋巴系統(tǒng)重塑自身。這種意想不到的結(jié)果可能成為這種有缺陷的淋巴循環(huán)的新療法的基礎(chǔ)。

研究負(fù)責(zé)人Hakon Hakonarson博士是費(fèi)城兒童醫(yī)院應(yīng)用基因組學(xué)中心(CHOP)主任，他說(shuō)：“這個(gè)病例是為危及生命的罕見(jiàn)疾病實(shí)施精準(zhǔn)藥物治療的一個(gè)戲劇性例子”。“我們?cè)趦擅颊咧邪l(fā)現(xiàn)了致病基因突變，確定了一種作用于該基因通路的現(xiàn)有藥物，表明該藥可以緩解實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病情，然后成功治療原始患者。”

Hakonarson與來(lái)自CHOP的創(chuàng)新淋巴成像和干預(yù)中心的兒科心臟病專家Yoav Dori合作。“我們的患者患淋巴傳導(dǎo)疾病，稱為中樞性淋巴管異常，”Dori說(shuō)。“基因突變導(dǎo)致異常淋巴管不受控制的增殖，導(dǎo)致淋巴液滲漏，水腫和呼吸困難。因?yàn)槲覀兡軌蛑匦吕矛F(xiàn)有的藥物來(lái)阻斷導(dǎo)致生長(zhǎng)失調(diào)的信號(hào)，我們導(dǎo)致患者的淋巴通道重塑他們自己進(jìn)入更正常的解剖和功能，并大大改善了他的病情。“

研究小組今天在線發(fā)表了自然醫(yī)學(xué)研究成果。

“淋巴系統(tǒng)有時(shí)被稱為'被遺忘的循環(huán)'，”Dori說(shuō)道，他補(bǔ)充說(shuō)淋巴系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)相互作用，吸收并將組織中的液體返回到靜脈循環(huán)。隨著淋巴液在體內(nèi)循環(huán)，它在免疫功能以及脂肪和蛋白質(zhì)運(yùn)輸中起著至關(guān)重要的作用。淋巴流動(dòng)異常通常未被診斷，可能導(dǎo)致胸腔，腹部或其他組織積液，導(dǎo)致呼吸窘迫，腹部腫脹，肢體或組織嚴(yán)重腫脹。

丹尼爾10歲時(shí)第一次來(lái)到弗吉尼亞州的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院時(shí)，他的下半身腫脹，呼吸短促以及由于心臟周圍淋巴液積聚引起的運(yùn)動(dòng)不耐受。“對(duì)于丹尼爾，這突然發(fā)生了，”他的母親說(shuō)，他補(bǔ)充說(shuō)，他是一名有競(jìng)爭(zhēng)力的足球運(yùn)動(dòng)員，在沒(méi)有任何訓(xùn)練的情況下，在25分鐘內(nèi)完成了5K的訓(xùn)練。醫(yī)生排出液體，但它繼續(xù)積聚，他被轉(zhuǎn)移到CHOP進(jìn)行淋巴管治療團(tuán)隊(duì)的進(jìn)一步評(píng)估。

在CHOP，淋巴管團(tuán)隊(duì)阻止異常血流并使用微創(chuàng)方法初步穩(wěn)定問(wèn)題，但液體積聚在接下來(lái)的兩年內(nèi)再次發(fā)生并惡化。盡管有各種微創(chuàng)和手術(shù)干預(yù)，丹尼爾的呼吸問(wèn)題和腫脹惡化。西羅莫司是一種常用于淋巴疾病的藥物，但不起作用。護(hù)理團(tuán)隊(duì)的選擇已經(jīng)不多了，丹尼爾的病情繼續(xù)惡化。

Hakonarson是一名兒科肺病專家，除了他的遺傳學(xué)和基因組學(xué)專業(yè)知識(shí)外，還與Daniel的案例中的淋巴管臨床團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了協(xié)商。“所有淋巴管患者現(xiàn)在也被我們的基因組學(xué)團(tuán)隊(duì)所見(jiàn)，”Hakonarson說(shuō)，他補(bǔ)充說(shuō)，基于這項(xiàng)工作，CHOP正在擴(kuò)大復(fù)雜血管異常的現(xiàn)有計(jì)劃，研究影響血液或淋巴正常發(fā)育的潛在基因突變。船只。

Hakonarson的團(tuán)隊(duì)對(duì)Daniel的DNA進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序(WES)，旨在確定其病情的特定遺傳原因。該研究小組還對(duì)來(lái)自另一個(gè)患有嚴(yán)重淋巴狀況的無(wú)關(guān)年輕患者的DNA做了WES。該DNA存儲(chǔ)在患者登記處。在兩種情況下，測(cè)序鑒定了ARAF基因中先前未發(fā)現(xiàn)的功能獲得性突變。不幸的是，在隨后的實(shí)驗(yàn)治療可用之前，該成年患者死于這種威脅生命的疾病。

研究人員通過(guò)將ARAF突變插入斑馬魚(yú)(一種經(jīng)常用于模擬遺傳疾病的動(dòng)物)的胚胎中來(lái)探索其功能。然后斑馬魚(yú)發(fā)展出類似的異常淋巴管。下一步是使用一種名為MEK抑制劑的藥物，該藥物已被作用于受ARAF影響的生物途徑。該藥“拯救”了斑馬魚(yú)的結(jié)構(gòu)缺陷，導(dǎo)致它們發(fā)展成正常的淋巴管。

MEK抑制劑通常被批準(zhǔn)用于患有皮膚癌，黑素瘤的患者。根據(jù)他們的斑馬魚(yú)結(jié)果，Hakonarson和Dori咨詢CHOP腫瘤學(xué)團(tuán)隊(duì)的Jean Belasco博士，他是血管異常的主要臨床醫(yī)生，也是一名研究的共同作者。Belasco博士獲得了FDA的同意許可，在丹尼爾使用了名為trametinib的MEK抑制劑。

在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)治療后的兩個(gè)月內(nèi)，丹尼爾的呼吸得到改善。開(kāi)始治療三個(gè)月后，他減少了液體潴留，并能夠減少補(bǔ)充氧氣，開(kāi)始呼吸室內(nèi)空氣，并開(kāi)始更多的身體活動(dòng)。MRI顯示他的淋巴管正在重塑。他能夠停止使用補(bǔ)充氧氣并過(guò)渡到呼吸室內(nèi)空氣。丹尼爾雙腿的劇烈腫脹逐漸消失。

現(xiàn)年14歲的丹尼爾已經(jīng)能夠恢復(fù)許多正?；顒?dòng)，例如騎自行車，打籃球，以及接受其他人，如舉重訓(xùn)練和幫助指導(dǎo)足球訓(xùn)練營(yíng)。他的母親說(shuō)：“就在兩年多前，丹尼爾正在接受輪椅測(cè)量，必須在家里接受輔導(dǎo)?，F(xiàn)在他全職回到學(xué)校，能夠和他的朋友一起活動(dòng)。”

Dori和Hakonarson說(shuō)，這項(xiàng)研究是第一個(gè)通過(guò)藥物完全重塑整個(gè)器官系統(tǒng)的真實(shí)證據(jù)，并為許多患有類似淋巴流動(dòng)障礙的患者提供了希望。“我們的工作證明了遺傳發(fā)現(xiàn)如何影響疾病分類并揭示新的生物和拯救生命的治療方法，”他們?cè)谡撐闹锌偨Y(jié)道。

他的母親補(bǔ)充說(shuō)：“盡管這個(gè)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)和治療過(guò)程很困難，但我們非常感謝他的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的堅(jiān)持和技巧，以及丹尼爾的韌性和樂(lè)觀。但丹尼爾的案例有可能幫助無(wú)數(shù)其他患者肯定是一線希望。“