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      改善針對實體瘤的CAR T免疫療法結(jié)果
      
			
      
				2019-06-01 17:45:37
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      研究表明，肉瘤和癌癥已被證明對CAR T免疫治療方法更具抗性，部分原因是工程化T細胞一旦滲入腫瘤就逐漸失去抗腫瘤能力。免疫學(xué)家稱這種細胞疲勞T細胞“疲憊”或“功能障礙”。
      

      改善針對實體瘤的CAR T免疫療法結(jié)果
      

      為了解原因，La Jolla免疫學(xué)研究所的研究人員Anjana Rao博士和Patrick Hogan博士在過去幾年中發(fā)表了一系列論文，報道稱一種調(diào)節(jié)基因表達的轉(zhuǎn)錄因子，稱為NFAT，可轉(zhuǎn)換下游基因這削弱了T細胞對腫瘤的反應(yīng)，從而使T細胞衰竭。一組這些下游基因編碼稱為NR4A的轉(zhuǎn)錄因子，之前的研究生Joyce Chen表明，腫瘤浸潤的CAR T細胞中NR4A蛋白的遺傳消除改善了腫瘤排斥。然而，在該途徑中與NFAT和NR4A合作的其他參與者的身份仍然未知。
      

      在一項由Rao和Hogan實驗室在線發(fā)表在PNAS上的研究(“ TOX和TOX2與NR4A轉(zhuǎn)錄因子配合以施加CD8 + T細胞衰竭”)，一個更完整的基因表達網(wǎng)絡(luò)參與者列表，建立和維護T-描述了細胞衰竭。該工作采用小鼠模型顯示遺傳上消除了兩個新因子TOX和TOX2，也改善了CAR T模型中固體黑色素瘤的根除。該研究表明，針對患者的NR4A和TOX因子的可比較干預(yù)可以將基于CAR T的免疫療法的使用擴展到實體瘤。
      

      該小組首先比較正常和疲憊T細胞樣本中的基因表達譜，尋找與NR4A平行上調(diào)的因子作為T細胞功能障礙的共同陰謀。“我們發(fā)現(xiàn)兩種稱為TOX和TOX2的DNA結(jié)合蛋白與NR4A轉(zhuǎn)錄因子一起高度表達，”Rao實驗室博士后研究員Hyungseok Seo博士和該研究的第一作者說。“這一發(fā)現(xiàn)表明，像NFAT或NR4A這樣的因素可能會控制TOX的表達。”
      

      然后該小組首先在小鼠中重現(xiàn)CAR T方案，首先用黑素瘤腫瘤細胞接種動物以建立腫瘤，然后一周后給小鼠注射兩種T細胞集合中的一種：來自正常小鼠的對照樣品，而不是樣品衍生自基因工程的小鼠，其在T細胞中缺乏TOX和TOX2表達。
      

      輸注TOX缺陷的CAR T細胞的小鼠顯示出比輸注正常細胞的小鼠更強烈的黑素瘤腫瘤消退。此外，用TOX缺陷的CAR T細胞處理的小鼠表現(xiàn)出增加的存活率，表明TOX因子的喪失對抗T細胞耗盡并且允許T細胞更有效地破壞腫瘤細胞。
      

      進一步的分析使得研究人員走上了一條通向眾所周知的免疫對手的道路。研究人員表明，TOX因子與NFAT和NR4A聯(lián)合起來促進一種稱為PD-1的抑制性受體的表達，PD-1可以修復(fù)疲憊的T細胞表面并發(fā)送免疫抑制信號。
      

      PD-1被許多檢查點抑制劑阻斷，這些抑制劑可以抵抗免疫抑制并激活先天的抗癌免疫反應(yīng)。研究小組表示，PD-1上TOX，NFAT和NR4A的融合使得分子和免疫學(xué)有意義，并將其置于細胞和抗體免疫治療方法的匯合之中。
      

      “目前，CAR T細胞療法對患有'液體腫瘤'的患者表現(xiàn)出驚人的效果，如白血病和淋巴瘤，”Seo說。“但由于T細胞衰竭，它們?nèi)匀徊贿m用于實體瘤患者。如果我們通過用小分子處理CAR T細胞來抑制TOX或NR4A，這種策略可能對黑色素瘤等實體癌癥有很強的治療作用。“
      
			

			
        
      
			
      
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