每個腫瘤都是來自它的組織的扭曲反射，鑲嵌著突變和異常表達的蛋白質(zhì)。免疫系統(tǒng)具有識別這些異常的能力，研究人員長期以來一直尋求設(shè)計治療性疫苗，以刺激強大反擊的方式突出這些腫瘤特異性特征。不幸的是，幾十年的工作幾乎沒有取得任何臨床進展，迄今為止只有一種這樣的疫苗在美國被批準：Dendreon Pharmaceuticals的Provenge，最終證明是商業(yè)上的失敗。

因此，令人驚訝的是，這個領(lǐng)域的許多研究人員都有著明顯的陽光。“現(xiàn)在疫苗治療有很大的希望，”Beth Israel Deaconess醫(yī)療中心的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家David E. Avigan博士說。“我個人對這項工作的進展情況非常樂觀。”其中一些信心來自于其他免疫治療領(lǐng)域的進展，例如嵌合抗原受體(CAR)T細胞和各種檢查點抑制劑藥物。但其中大部分內(nèi)容也來自過去幾十年的癌癥疫苗研究的經(jīng)驗教訓(xùn)，這些研究揭示了與制定廣泛適用的編組靶向抗腫瘤反應(yīng)策略相關(guān)的復(fù)雜性。

瑞士洛桑大學(xué)醫(yī)院的腫瘤學(xué)家Lana Kandalaft博士說：“以前，人們只接種過一種或兩種抗原 - 一種”一刀切“的方法。“例如，在卵巢癌中，每個腫瘤大約有60個'私人突變'，這些突變是特定于特定腫瘤和患者的。”因此，今天的許多癌癥疫苗策略都是根據(jù)每個患者的特定突變特征量身定制的。瘤。這些早期的努力開始在臨床前研究和早期臨床試驗中顯示出強烈的希望，盡管在如何設(shè)計，配制和劑量這些疫苗以獲得最大臨床益處方面仍有很多需要學(xué)習(xí)。

組裝陣容

許多疫苗程序集中在鑒定僅在基因組突變后發(fā)生的新抗原 - 蛋白質(zhì)，因此由腫瘤細胞獨特地表達。“理論認為，新抗原可能具有更強的誘導(dǎo)T細胞反應(yīng)的傾向，因為這些目標不是真正的'自身'蛋白質(zhì)，因為可能存在耐受因為[允許我們]避免自身免疫的機制，”阿維甘說。 。由于快速下降的成本和DNA測序質(zhì)量的飆升，許多實驗室正在通過腫瘤基因組來尋找這些異常蛋白質(zhì)。

然而，并非所有這些蛋白質(zhì)都具有免疫原性，并且需要復(fù)雜的算法來預(yù)測哪些新抗原最有可能被宿主免疫細胞識別并以驅(qū)動強烈反應(yīng)的方式呈遞。“我們已經(jīng)對超過一百萬種蛋白質(zhì)進行了表征，因此我們的算法使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行了很好的訓(xùn)練，”Neon Therapeutics研發(fā)總裁Richard Gaynor博士解釋道。“我們已經(jīng)看到，我們可以在至少60%的選定疫苗肽中廣泛誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，并且所有患者都會產(chǎn)生免疫反應(yīng)。”

霓虹燈的旗艦個性化疫苗項目NEO-PV-01建立在聯(lián)合創(chuàng)始人Catherine J. Wu醫(yī)學(xué)博士及其同事Dana-Farber癌癥研究所醫(yī)學(xué)博士Patrick A. Ott的研究基礎(chǔ)之上。在2017年發(fā)表的一項研究中，2吳，奧特及其同事在手術(shù)后幾個月內(nèi)向6名黑色素瘤患者施用了個體化的腫瘤特異性新抗原肽混合物。中位隨訪25個月后，六人中有四人無疾病。其余兩名患者復(fù)發(fā)。在這兩者中的每一種中，通過同時施用檢查點抑制劑消除了復(fù)發(fā)性疾病。

疫苗制劑相對簡單 - 多達20種肽的混合物，每種肽跨越15-30個氨基酸，與佐劑組合。這使得容易從給定抗原制備不同的肽表位以鑒定最佳選擇。霓虹燈目前正在進行多項試驗，最近它提供了55項黑色素瘤，肺癌或膀胱癌患者的一期研究的初步數(shù)據(jù)3。4 “我們發(fā)現(xiàn)它是安全的，你可以得到廣泛的免疫反應(yīng)，”Gaynor斷言。

德國免疫治療公司BioNTech正采取略微不同的方法，提供RNA分子形式的新抗原組合，將其直接注射到患者的淋巴結(jié)中。在從2017年的試驗性研究，5這種方法引起在13名黑素瘤患者對所選擇的新抗原的免疫應(yīng)答誰接受疫苗，與殘留在緩解治療后8。“在一些患者中，我們有5-7%的外周T細胞識別腫瘤抗原，”該公司聯(lián)合創(chuàng)始人醫(yī)學(xué)博士Ugur Sahin回憶道。BioNTech正在進行多項試驗，以進一步測試這種方法，包括公司與Genentech合作的大規(guī)模一期研究。6 “這項試驗，”沙辛指出，“旨在招募500多名有多種適應(yīng)癥的患者。”

更大的圖景

幾十種新抗原可以為腫瘤細胞提供有效的“通緝海報”，但手工挑選的表位仍然可能無法提供最佳的免疫原性。此外，腫瘤因其異質(zhì)性及其進化和脫落使其易受治療的分子標記的能力而臭名昭著。

因此，一些研究人員正在對沖他們的賭注并使用完整的腫瘤衍生制劑來實現(xiàn)更深遠的免疫反應(yīng)。“通過這種方式，我們可以為患者接種這種腫瘤所能提供的所有物質(zhì)，”Kandalaft說。她的團隊一直在打破手術(shù)期間從患者身上采集的腫瘤組織，并將得到的裂解物與從患者身上采集的樹突細胞(DC)一起孵育。DC負責(zé)將外來抗原呈遞給T細胞。因此，在癌癥抗原湯中沐浴DC可能會對腫瘤中廣泛的靶分子產(chǎn)生深遠的反應(yīng)。

在去年春天發(fā)表的第一階段研究中，7位 Kandalaft及其同事使用這種方法為25名卵巢癌患者接種疫苗，其中15名患者表現(xiàn)出臨床反應(yīng)。“那些有免疫反應(yīng)的患者的無進展生存期和總體生存期也有所增加，”她報告說。

Avigan及其同事也選擇了一種完整的腫瘤靶向治療方法，但采用扭曲執(zhí)行的方法，患者來源的DC直接與腫瘤細胞融合，產(chǎn)生免疫活性的“雜交瘤”。

“這種基于DC的系統(tǒng)非常重要，因為它提供了關(guān)鍵的免疫共刺激，”Avigan堅持認為。與合作者Jacalyn Rosenblatt，醫(yī)學(xué)博士，哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授一樣，Avigan已經(jīng)在各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中測試了這種方法，在老年急性髓性白血病患者中獲得了特別顯著的結(jié)果。8

“超過70%的患者保持緩解，這與非常深刻和持久的免疫反應(yīng)相關(guān)，”他說，并指出這遠遠超出了他的團隊對這個老年人群的期望。目前正在進行一項更大規(guī)模的試驗，其中9個涉及全國17個癌癥中心。

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授兼主任Ronald Levy認為，采用設(shè)計良好的“現(xiàn)成”方法也可以完成工作。10，而不是具有單個腫瘤抗原免疫，利維給出腫瘤中一兩沖。第一個命中來自一種名為CpG的分子，它可以刺激腫瘤的局部免疫力，但也會迫使癌細胞表達一種名為OX40的蛋白質(zhì)。第二個命中來自針對OX40的抗體藥物。

這種方法選擇性地殺死受影響的細胞，并對垂死的腫瘤細胞釋放的抗原產(chǎn)生深遠的免疫反應(yīng); 它對小鼠的各種腫瘤起作用; 它有效地消除了源自原發(fā)性腫瘤并在體內(nèi)其他地方遷移的生長。

“我們引發(fā)的免疫反應(yīng)對于我們注射的腫瘤中的抗原是非常特異的，”Levy說，他現(xiàn)在正在進行一項試驗，以測試淋巴瘤患者的這種策略。11

只有一開始

盡管在這一領(lǐng)域取得了令人鼓舞的進展，Levy建議謹慎行事：“我們?nèi)匀粵]有看到臨床上重要的癌癥疫苗結(jié)果。我認為我們會，但它還沒有發(fā)生。“現(xiàn)在正在開展幾項隨機對照試驗，以澄清這些策略中是否能夠始終如一地產(chǎn)生可衡量的益處，以及在多大程度上。與此同時，仍有許多問題。

不確定何時應(yīng)該給予疫苗。Kandalaft和其他人認為，最好的策略是在初始治療后不久采取行動 - 在癌癥發(fā)作時將其踢死。“我們應(yīng)該為那些處于緩解期并且復(fù)發(fā)風(fēng)險很高的患者接種疫苗，”她堅持說。相比之下，晚期疾病使腫瘤更具有主場優(yōu)勢，使他們能夠在更高免疫抑制的環(huán)境中生存。然而，這些腫瘤中的一些可能仍然易感，Neon和BioNTech現(xiàn)在正在進行轉(zhuǎn)移性疾病的試驗。“我們觀察到，我們有一些晚期患者在三個月后快速反應(yīng)，腫瘤縮小，”沙欣說。

與晚期疾病相關(guān)的免疫抑制可能需要與其他免疫治療劑組合以實現(xiàn)持久效果，盡管這種配對似乎也可能在早期疾病環(huán)境中證明是重要的。實際上，現(xiàn)在正在進行的許多疫苗試驗都需要這種組合方案。

Levy指出，在將各種免疫療法結(jié)合在一起的熱情中，研究人員應(yīng)該注意不要忽視具有更多間接免疫效應(yīng)的其他有希望的癌癥類藥物。例如，他的團隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用稱為ibrutinib的激酶抑制劑進行組合治療，已知調(diào)節(jié)各種免疫細胞的活性，可以增強其組疫苗接種策略的效力。“這在臨床前模型中非常有前途，”Levy說。“我們會看到它如何在患者身上發(fā)揮作用。”

最后，尚不確定治療性疫苗是否可能有助于破解免疫性“冷”腫瘤，這些腫瘤已被證明對其他形式的免疫治療不妥協(xié)。有跡象表明情況可能如此，包括最近一項針對個體化疫苗的試驗，這種疫苗似乎引起了膠質(zhì)母細胞瘤患者的免疫反應(yīng)，而膠質(zhì)母細胞瘤是其中最難的目標之一。12

“如果疫苗真的可以將'冷'腫瘤變成'熱'腫瘤，我們將為那些真正沒有選擇的患者打開這個領(lǐng)域，”Kandalaft預(yù)測道。“我希望看到這種情況發(fā)生。”