線粒體蛋白毒性似乎是分子發(fā)病機(jī)制的中心

赫爾辛基大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了由新合成蛋白質(zhì)的毒性引起的新型細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制。應(yīng)激反應(yīng)的激活是由引起復(fù)雜神經(jīng)綜合癥的基因突變產(chǎn)生的分子事件的中心。

在所有生物體中，將遺傳密碼翻譯成蛋白質(zhì)的能力是基因表達(dá)的決定性步驟。線粒體被稱為細(xì)胞的動(dòng)力源，是具有獨(dú)特基因組和專用蛋白質(zhì)合成機(jī)制的必不可少的細(xì)胞器。[KEE1]在人類中，線粒體DNA僅從母體遺傳，僅編碼13種能量代謝必需的蛋白質(zhì)。這13種蛋白質(zhì)的忠實(shí)合成中的缺陷代表了最大的遺傳性人類線粒體疾病組，其在表現(xiàn)和嚴(yán)重性方面表現(xiàn)出特別的臨床異質(zhì)性。僅能量代謝的中斷并不能解釋疾病機(jī)制。

赫爾辛基大學(xué)生物技術(shù)研究所的研究主任Brendan Battersby說：“由于對(duì)分子發(fā)病機(jī)制的理解分散，因此治療患者的能力受到了阻礙，因此彌合這一知識(shí)差距至關(guān)重要。”

AFG3L2基因作為線粒體質(zhì)量控制調(diào)節(jié)劑，防止有毒翻譯產(chǎn)物的積累，從而保持細(xì)胞器和細(xì)胞健康?；駻FG3L2和paraplegin中的突變引起線粒體形狀和功能的重塑，這是該疾病中最早已知的細(xì)胞表型之一。然而，這些事件產(chǎn)生的機(jī)制迄今未知。赫爾辛基大學(xué)生物技術(shù)研究所的Brendan Battersby研究小組現(xiàn)已解決了與多方面神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥相關(guān)的遺傳突變相關(guān)的分子問題。

Battersby小組最近發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，細(xì)胞效應(yīng)的病因是在新的線粒體蛋白質(zhì)合成過程中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)毒性。該小組展示了這種蛋白質(zhì)毒性是如何引發(fā)分子事件的漸進(jìn)級(jí)聯(lián)，作為應(yīng)激反應(yīng)的一部分，最終重塑線粒體的形式和功能。

令人興奮的是，臨床上批準(zhǔn)的可以穿過血腦屏障的藥物也被發(fā)現(xiàn)可以阻止有毒蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和隨之而來的應(yīng)激反應(yīng)。

“由于線粒體蛋白毒性位于分子發(fā)病機(jī)制的中心，因此阻止有毒線粒體蛋白質(zhì)的產(chǎn)生為患者提供了一種有前途的治療范例，”Battersby說。

該研究的下一步是在這些疾病的動(dòng)物模型中的雙盲臨床前試驗(yàn)中測(cè)試該藥物的功效。

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