黑色素細(xì)胞 - 皮膚的色素細(xì)胞 - 對太陽的紫外線輻射敏感，紫外線和化學(xué)物質(zhì)以及其他暴露可以引發(fā)DNA損傷。制造，組織和激活皮膚細(xì)胞的遺傳物質(zhì)可能經(jīng)歷異常變化或突變。

因?yàn)橥蛔兛赡軐?dǎo)致錯(cuò)誤的遺傳指令 - 一些控制細(xì)胞分裂和存活 - 受影響的黑素細(xì)胞可能開始生長并分裂失控。這些細(xì)胞可能擴(kuò)散到皮膚的周圍層和身體的其他部位，導(dǎo)致危及生命的癌癥，稱為轉(zhuǎn)移性黑素瘤。

“黑色素瘤的突變率非常高，在某些情況下突變的程度大約比其他癌癥類型高出一個(gè)數(shù)量級，”國家人類基因組研究所癌癥遺傳學(xué)研究所的研究員Yardena Samuels博士表示。 )校內(nèi)研究部。塞繆爾博士是健康的國家研究院(NIH)為首的研究團(tuán)隊(duì)黑色素瘤的遺傳學(xué)的一部分，是在文章的資深作者在2011年9月25日，提前網(wǎng)上發(fā)行自然遺傳學(xué)是發(fā)現(xiàn)突變代謝型谷氨酸受體-3(GRM3)基因引起一些黑色素瘤病例。

這種最新的黑色素瘤引起的突變加入了越來越多的罪魁禍?zhǔn)住?011年4月，Nature Genetics公布了該團(tuán)隊(duì)首次對黑色素瘤進(jìn)行系統(tǒng)基因組檢測。研究人員利用全外顯子組測序技術(shù)解析了編碼蛋白質(zhì)的基因組部分，研究人員確定了15種新的突變，這些突變可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展。研究人員發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)突變基因GRIN2A在25%的黑色素瘤病例中發(fā)生突變。它位于神經(jīng)細(xì)胞信使谷氨酸的信號通路中 - 與GRM3相同的通路。

在目前的研究中，研究人員專注于最大的人類基因家族G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的突變。由GPCR基因編碼的受體的重要性由于它們是美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的一半以上藥物的目標(biāo)而得到強(qiáng)調(diào)。另外，GPCR家族中的基因調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的信號途徑，這是癌癥中的標(biāo)志性細(xì)胞活性。

NHGRI的研究人員和來自巴爾的摩約翰霍普金斯西德尼金梅爾綜合癌癥中心的同事設(shè)計(jì)并分析了這項(xiàng)新研究，同時(shí)國家癌癥研究所(NCI)的研究人員，包括NCI的外科主任，醫(yī)學(xué)博士，史蒂文羅森伯格，來自休斯頓德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心和科羅拉多大學(xué)丹佛醫(yī)學(xué)院的同事收集了黑色素瘤腫瘤樣本。

研究人員從11個(gè)黑素瘤腫瘤樣本中獲得了DNA，并測序了DNA序列的外顯子區(qū)域 - 或蛋白質(zhì)編碼部分 - 跨越了734個(gè)GPCR基因。突變分析縮小了研究人員對GPCR家族中含有兩個(gè)或更多突變的11個(gè)基因的興趣。該團(tuán)隊(duì)獲得了另外80個(gè)黑素瘤樣本，并檢測到一個(gè)特定基因GRM3在腫瘤樣本中具有高突變率。此外，多個(gè)腫瘤樣本在基因內(nèi)的相同位置包含精確突變，這一事件的特征是突變的“熱點(diǎn)”。這種普遍的復(fù)發(fā)表明該突變具有選擇性優(yōu)勢，提升其作為驅(qū)動癌癥發(fā)展的突變的重要性。

為了探索這種基因的功能，研究人員研究了具有突變的黑素瘤細(xì)胞。在一項(xiàng)提高突變GRM3功能的實(shí)驗(yàn)中，研究人員檢測到一種稱為MAP激酶途徑的信號通路的活性增加，已知這種信號通路與黑色素瘤有關(guān)。激酶是一種蛋白質(zhì)酶，可以修飾其他蛋白質(zhì)，從而引起某些特定的細(xì)胞功能。該途徑包括被當(dāng)前黑素瘤藥物靶向的稱為MEK的激酶。雖然一些靶向治療已經(jīng)有效，但腫瘤在治療數(shù)月內(nèi)變得耐藥。該途徑還與黑素瘤中最高度突變的基因相關(guān)，稱為BRAF。

研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)測試，以檢測GRM3中新發(fā)現(xiàn)的突變細(xì)胞是否對抑制MEK途徑的藥物產(chǎn)生反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)用MEK抑制劑治療的突變細(xì)胞反應(yīng)積極，應(yīng)該死亡，而不是像癌細(xì)胞那樣持續(xù)復(fù)制。

進(jìn)一步的分析表明，當(dāng)細(xì)胞攜帶BRAF突變和GRM3突變時(shí)，抑制劑化合物選擇性地殺死具有GRM3突變的細(xì)胞。Samuels博士提出，在某些情況下，黑素瘤細(xì)胞對MEK抑制劑反應(yīng)的失敗可能是由于這些細(xì)胞具有BRAF突變但沒有GRM3突變。Samuels博士預(yù)測，前瞻性遺傳分析將能夠?qū)⒑谏亓龇只癁閬嗩悺?/p>

“黑色素瘤已被病理特征細(xì)分，”她說。“隨著深入遺傳分析的出現(xiàn)，可能有可能通過基因改變對黑色素瘤進(jìn)行分類。根據(jù)我們最近的兩項(xiàng)研究，我預(yù)測在不久的將來會發(fā)現(xiàn)幾種黑素瘤亞類。”