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      基因療法可恢復(fù)先天性遺傳性耳聾小鼠的聽(tīng)力
      
			
      
				2019-02-22 10:04:17
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			  來(lái)源：
			
      
		
      
				
		
      
			
      與邁阿密，哥倫比亞和舊金山的大學(xué)合作，來(lái)自巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法蘭西學(xué)院，索邦大學(xué)和Clermont Auvergne大學(xué)的科學(xué)家們成功恢復(fù)了DFNB9耳聾成人小鼠模型的聽(tīng)力 - 聽(tīng)力障礙是最常見(jiàn)的先天性遺傳性耳聾病例之一?；加蠨FNB9耳聾的個(gè)體非常聾，因?yàn)樗麄內(nèi)狈幋aotoferlin的基因，otoferlin是一種對(duì)于在聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)細(xì)胞突觸中傳遞聲音信息必不可少的蛋白質(zhì)。通過(guò)在成人DFNB9小鼠模型中進(jìn)行該基因的耳蝸內(nèi)注射，科學(xué)家們成功地將聽(tīng)覺(jué)突觸功能和聽(tīng)力閾值恢復(fù)到接近正常水平。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在期刊上PNAS為DFNB9患者的未來(lái)基因治療試驗(yàn)開(kāi)辟了新的途徑。
      

      基因療法可恢復(fù)先天性遺傳性耳聾小鼠的聽(tīng)力
      

      超過(guò)一半的非綜合征性先天性耳聾患者有遺傳原因，其中大多數(shù)(約80%)是由常染色體隱性遺傳性耳聾(DFNB)引起的。人工耳蝸是目前恢復(fù)這些患者聽(tīng)力的唯一選擇。
      

      腺相關(guān)病毒(AAV)是用于治療人類(lèi)疾病的治療性基因轉(zhuǎn)移的最有希望的載體之一?；贏AV的基因療法是治療耳聾的有前途的治療選擇，但其應(yīng)用受到可能狹窄的治療窗的限制。在人類(lèi)中，內(nèi)耳發(fā)育在子宮內(nèi)完成，并且在妊娠大約20周時(shí)聽(tīng)力變得可能。此外，先天性耳聾的遺傳形式通常在新生兒期診斷出來(lái)。因此，動(dòng)物模型中的基因治療方法必須考慮到這一點(diǎn)，并且當(dāng)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)已經(jīng)到位時(shí)必須在基因注射后證明基因治療功效。換句話說(shuō)，治療必須扭轉(zhuǎn)現(xiàn)有的耳聾。由SaaïdSafieddine領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，
      

      DFNB9耳聾是由編碼otoferlin的基因突變引起的，otoferlin是一種在內(nèi)毛細(xì)胞突觸傳遞聲音信息中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)。盡管沒(méi)有可檢測(cè)的感覺(jué)上皮缺陷，但是這些突觸在響應(yīng)聲音刺激時(shí)不能釋放神經(jīng)遞質(zhì)，因此缺乏耳鐵蛋白的突變小鼠是非常聾的。因此，DFNB9小鼠構(gòu)成了用于在晚期施用時(shí)測(cè)試病毒基因治療功效的合適模型。然而，由于AAV具有有限的DNA包裝容量(約4.7千堿基(kb))，因此難以將該技術(shù)用于編碼區(qū)(cDNA)超過(guò)5kb的基因，例如編碼具有6kb的otoferlin的基因。編碼區(qū)。
      

      通過(guò)重組5'和3'-末端DNA片段，在成年突變小鼠中使用單個(gè)耳蝸內(nèi)注射載體對(duì)來(lái)重建otoferlin編碼區(qū)，從而導(dǎo)致內(nèi)毛細(xì)胞中奧托菲林表達(dá)的長(zhǎng)期恢復(fù)，然后恢復(fù)聽(tīng)力。
      

      因此，科學(xué)家們使用兩種載體獲得了耳蝸中片段化cDNA病毒轉(zhuǎn)移概念的初步證據(jù)，表明這種方法可用于生產(chǎn)奧托費(fèi)林并持久地糾正小鼠的深度耳聾表型。
      

      科學(xué)家們?nèi)〉玫某晒砻鳎珼FNB9先天性耳聾患者局部基因轉(zhuǎn)移的治療窗口可能比想象的更廣泛，并且希望將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到其他形式的耳聾。這些結(jié)果是提交的專(zhuān)利申請(qǐng)的主題。
      
			

			
        
      
			
      
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