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      微小的羊駝來源的抗體指向預(yù)防病毒感染的靶標(biāo)
      
			
      
				2019-01-19 11:10:41
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      懷特黑德研究所的科學(xué)家已經(jīng)確定如何使用羊駝來源的單域抗體片段(也稱為VHH或納米體)來干擾哺乳動物細(xì)胞中的細(xì)胞過程，包括甲型流感病毒(IAV)和水皰性口炎病毒感染人類細(xì)胞( VSV)。隨著蛋白質(zhì)活性知識的提高，科學(xué)家們可以梳理出個體蛋白質(zhì)在細(xì)胞通路中的作用，了解疾病如何破壞細(xì)胞功能，并開始設(shè)計干預(yù)措施來糾正這些畸變。
      

      微小的羊駝來源的抗體指向預(yù)防病毒感染的靶標(biāo)
      

      到目前為止，研究人員主要依靠遺傳方法或小分子來抑制蛋白質(zhì)功能。然而，這些方法的有用性具有局限性 - 遺傳改變可能導(dǎo)致非預(yù)期的表型。只有約15%的蛋白質(zhì)使用小分子“可藥用”。“我的方法是一個有趣的，在我看來，是分子生物學(xué)家工具箱的一個重要補充，”懷特黑德成員Hidde Ploegh說，他也是麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授，也是科赫研究所的附屬成員。麻省理工學(xué)院綜合癌癥研究。“這種方法可以讓你在野生型蛋白質(zhì)環(huán)境中工作 - 你不會修改宿主的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或你想要研究的細(xì)胞的基因組成，而是你添加一種高度特異的擾動物。”
      

      Ploegh的實驗室設(shè)計了一種采用VHH或納米抗體的篩選策略。這些分子在它們識別的物質(zhì)中是小的，高度特異的，并且足夠堅固以在胞質(zhì)溶膠的環(huán)境中起作用。在早期的工作中，Ploegh實驗室使用納米體實時成像免疫系統(tǒng)的功能。與Whitehead研究員Sebastian Lourido的實驗室合作，Ploegh實驗室制作的VHHs幫助解讀了弓形蟲寄生蟲用于侵入細(xì)胞的關(guān)鍵酶的作用方式。
      

      在“ 自然微生物學(xué) ”雜志在線描述的當(dāng)前研究領(lǐng)域，由博士后研究員Florian Schmidt領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出一種合理的篩選方法，可以識別干擾IAV和VSV感染細(xì)胞能力的納米抗體。
      

      首先，科學(xué)家通過注入羊駝與滅活病毒來制造抗IAV或VSV的納米抗體。將數(shù)百萬個從免疫羊駝中擴增出來的DNA序列插入慢病毒中，使VHHs能夠在人體細(xì)胞胞質(zhì)中表達。。然后用IAV或VSV攻擊轉(zhuǎn)導(dǎo)的人細(xì)胞。任何幸存的細(xì)胞必須產(chǎn)生干擾病毒復(fù)制的VHH。實際上，在轉(zhuǎn)導(dǎo)的數(shù)百萬個細(xì)胞中，約260個含有納米抗體，其保護細(xì)胞免受病毒侵害，并使病毒感染減少80%以上。當(dāng)Schmidt分析這些命中時，他發(fā)現(xiàn)納米抗體使用針對病毒核蛋白NP的每種病毒 - 抗IAV VHH特異性的策略來阻塞病毒的感染機制，而抗VSV識別病毒核蛋白N.
      

      使用類似的基于納米抗體的方法，Schmidt確定了銜接蛋白ASC在骨髓細(xì)胞炎性體組裝中的作用，但他設(shè)想這種篩選的更廣泛的應(yīng)用。“這種技術(shù)是鑒定基本上任何生物過程的抑制劑的一種非常快速的方法，”他說。“它使我們能夠查看我們感興趣的蛋白質(zhì)集合的所有表面，并找到對蛋白質(zhì)功能很重要的位點。”
      

      通過穩(wěn)定其靶分子，納米抗體充當(dāng)結(jié)晶伴侶，使科學(xué)家能夠更容易地解決蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。VHH與蛋白質(zhì)結(jié)合的位點也是潛在的藥物靶標(biāo)，因為這些位置會損害蛋白質(zhì)的活性。
      
			

			
        
      
			
      
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