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關(guān)鍵DNA復(fù)制蛋白的結(jié)構(gòu)解決了

2019-01-11 11:19:02 ? 來(lái)源：

由西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院(ISMMS)的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究小組解決了一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，這種蛋白質(zhì)有助于破壞細(xì)胞DNA修復(fù)本身。調(diào)查人員說(shuō)，了解蛋白質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能有助于藥物設(shè)計(jì)師建立新型抗癌藥物。該研究發(fā)表在10月21日出版的“ 科學(xué)進(jìn)展 ”雜志上，涉及多個(gè)機(jī)構(gòu)的研究人員，他們工作了兩年多，以破譯蛋白質(zhì)PrimPol的異常配置，其功能于2013年被發(fā)現(xiàn).PrimPol是當(dāng)正常修復(fù)蛋白質(zhì)遇到受損的DNA片段時(shí)常用于細(xì)胞，通常由抗癌化療藥物引起。該研究的高級(jí)研究員，ISMMS藥理學(xué)和腫瘤科學(xué)教授Aneel K. Aggarwal博士說(shuō)，這種蛋白質(zhì)可以消除拯救DNA復(fù)制的損害。

“PrimPol可以對(duì)抗常見化學(xué)治療藥物如順鉑的抗癌作用。通過(guò)抑制PrimPol，我們相信我們可以提高化療藥物治療多種癌癥的療效，”他說(shuō)。

DNA損傷不斷發(fā)生 - 每天每個(gè)人類細(xì)胞發(fā)生超過(guò)100,000次事件。PrimPol是細(xì)胞修復(fù)DNA損傷所必需的，但有時(shí)這可能不利于個(gè)體的益處，如對(duì)化學(xué)治療劑耐藥的情況，該研究的共同主要作者，藥理科學(xué)助理教授Olga Rechkoblit博士說(shuō)。在ISMMS。

DNA復(fù)制涉及的基本步驟是已知的。第一步涉及解開交織的雙螺旋DNA結(jié)構(gòu)，創(chuàng)建稱為復(fù)制叉的“Y”形狀。這兩條鏈充當(dāng)制備新DNA鏈的模板。被稱為引物(由引發(fā)酶產(chǎn)生)的一小段RNA充當(dāng)新DNA合成的起始點(diǎn)。

“人們一直認(rèn)為DNA聚合酶和人類細(xì)胞中的靈長(zhǎng)類動(dòng)物是不同酶的來(lái)源。然后發(fā)現(xiàn)了PrimPol，對(duì)DNA復(fù)制的理解發(fā)生了巨大變化。發(fā)現(xiàn)PrimPol能夠在DNA后重新啟動(dòng)和進(jìn)行DNA合成。復(fù)制檔，“Rechkoblit博士說(shuō)。

雖然科學(xué)家對(duì)這種酶的發(fā)現(xiàn)感到興奮，但他們并不了解它是如何起作用的。博士。Aggarwal和Rechkoblit組織了一支由紐約康奈爾大學(xué)，伊利諾伊州阿貢國(guó)家實(shí)驗(yàn)室和加爾維斯頓德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)分院的調(diào)查人員組成的團(tuán)隊(duì)。

“由于酶的三維結(jié)構(gòu)與其他DNA聚合酶的三維結(jié)構(gòu)不同，因此需要一組努力來(lái)闡明其結(jié)構(gòu)，”Aggarwal博士說(shuō)。

Rechkoblit博士說(shuō)，臨床意義很明顯。

“許多化療藥物通過(guò)破壞DNA來(lái)殺死癌細(xì)胞并阻止DNA復(fù)制的完成。另一方面，PrimPol促進(jìn)復(fù)制進(jìn)程，從而促進(jìn)細(xì)胞存活，”她說(shuō)。“了解當(dāng)前研究中描述的PrimPol的結(jié)構(gòu)對(duì)于設(shè)計(jì)這種酶的抑制劑作為未來(lái)的癌癥療法是非常寶貴的。”

她說(shuō)：“我們的想法是，患者可以獲得一種PrimPol抑制劑 - 一種能夠在化療的同時(shí)關(guān)閉這種聰明機(jī)器的藥劑，這樣癌癥細(xì)胞就無(wú)法修復(fù)化療所帶來(lái)的殺傷力。”

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