研究人員已經(jīng)發(fā)表了852項(xiàng)研究，描述了過(guò)去半個(gè)世紀(jì)以來(lái)23種不同癌癥的基因組，并且有許多事情已經(jīng)變得清晰。雖然每種癌癥都不同，但腫瘤的基因突變數(shù)量非常相似，醫(yī)學(xué)博士Bert Vogelstein告訴美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的500多名觀眾參加了第10屆年度杰弗里·特倫特癌癥研究講座。 2012年2月29日。該講座在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院位于馬里蘭州貝塞斯達(dá)的主校區(qū)Natcher會(huì)議中心舉行，由國(guó)家人類基因組研究所的校內(nèi)研究部門贊助。

“突變只是時(shí)鐘，”約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥遺傳學(xué)先驅(qū)Vogelstein博士說(shuō)。“每次細(xì)胞分裂時(shí)，它都會(huì)以較低的速率發(fā)生變異，而這些變化會(huì)記錄在癌癥基因組中。”

Vogelstein博士是第一位解釋常見(jiàn)人類癌癥分子基礎(chǔ)的研究員。他在這一領(lǐng)域的研究不僅包括癌癥研究，而且在所有科學(xué)領(lǐng)域都是最受推崇的工作。他最初的標(biāo)志性發(fā)現(xiàn)是結(jié)直腸癌中的腫瘤抑制基因，以及大多數(shù)其他腫瘤類型，稱為TP53。

題為“癌癥基因組及其對(duì)基礎(chǔ)和應(yīng)用研究的啟示”，講座分為兩個(gè)主題。第一個(gè)涉及破譯癌癥基因組，第二個(gè)探索利用它們的方法。癌癥基因組，如個(gè)體基因組，包含細(xì)胞DNA的序列和結(jié)構(gòu) - 但在癌細(xì)胞或腫瘤中。迄今為止，研究人員已在超過(guò)125項(xiàng)全基因組研究和超過(guò)725項(xiàng)全外顯子組研究中產(chǎn)生了大量關(guān)于癌癥基因組的數(shù)據(jù)。“這確實(shí)揭示了癌癥基因組的細(xì)節(jié)，并極大地闡明了癌癥的遺傳基礎(chǔ)和生理基礎(chǔ)，”Vogelstein博士說(shuō)。

在典型的癌細(xì)胞中發(fā)生了多少突變?“這個(gè)問(wèn)題的答案現(xiàn)在很明確，”Vogelstein說(shuō)。大多數(shù)癌癥腫瘤有20到80個(gè)突變。Vogelstein博士引用的范圍包括影響氨基酸編碼的腫瘤基因組編碼區(qū)的突變。這種低突變計(jì)數(shù)規(guī)則的例外包括具有DNA修復(fù)缺陷的腫瘤，這將導(dǎo)致每個(gè)腫瘤突變的快速積累。

從那個(gè)非常簡(jiǎn)單的列舉中，Vogelstein博士吸引了他的觀眾進(jìn)入錯(cuò)綜復(fù)雜的變異分析世界。他解釋說(shuō)癌癥腫瘤是長(zhǎng)期基因突變的綜合影響所致。

科學(xué)家們現(xiàn)在知道癌癥基因組中的突變率 - 在DNA堿基對(duì)水平 - 僅略高于正常細(xì)胞。但是癌癥可以在其基因組中具有其他類型的改變，這些改變導(dǎo)致腫瘤的結(jié)構(gòu)變化，特別是腫瘤抑制基因的缺失，癌癥促進(jìn)癌基因的擴(kuò)增和這兩種基因中的任一種的易位。此外，致癌物質(zhì)的環(huán)境暴露可導(dǎo)致更高的突變水平，如吸煙者的肺癌和過(guò)度日曬所致的皮膚癌黑色素瘤。

每個(gè)癌細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)突變數(shù)量 - 那些產(chǎn)生快速細(xì)胞分裂的突變 - 是另一個(gè)令人驚訝的具體數(shù)字：研究人員已經(jīng)確定117個(gè)，到目前為止，70個(gè)是腫瘤抑制因子，47個(gè)是致癌基因。驅(qū)動(dòng)突變?cè)黾恿思?xì)胞分娩與細(xì)胞死亡的比率。“將會(huì)有更多，但數(shù)量可能不會(huì)更多，”Vogelstein博士說(shuō)。所有這些基因都適合12種核心信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

研究人員發(fā)現(xiàn)相對(duì)較少的新的主要癌癥基因這一事實(shí)對(duì)癌癥研究來(lái)說(shuō)是個(gè)好兆頭。“這是你所希望的，”Vogelstein博士說(shuō)。“這意味著過(guò)去四十年來(lái)基礎(chǔ)研究人員基本上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致癌癥的所有途徑和大部分基因。顯然，還有很多工作要做，但我認(rèn)為這是一個(gè)非常積極的發(fā)現(xiàn)。”

挑戰(zhàn)當(dāng)前研究人員的工作是進(jìn)行進(jìn)一步表征癌癥的基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究。表觀遺傳學(xué)考慮了由DNA序列變化以外的因素引起的基因組遺傳變化。加劇挑戰(zhàn)的是兩個(gè)癌癥腫瘤不同的事實(shí)。Vogelstein博士說(shuō)，癌癥腫瘤的這種異質(zhì)性使個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域變得更加重要。

Vogelstein博士的下半部分的討論重點(diǎn)是利用癌癥基因組促進(jìn)人類健康。他概述了實(shí)現(xiàn)這一科學(xué)益處的三個(gè)方面 - 患者管理，治療和癌癥預(yù)防。

基因組學(xué)研究人員已經(jīng)證明，與病理學(xué)一起，基因組測(cè)序?yàn)殍b定癌癥腫瘤提供了有力的工具。“對(duì)腫瘤遺傳改變的研究最終將能夠?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)的常規(guī)組織病理學(xué)分析增添相當(dāng)多的內(nèi)容，”Vogelstein博士說(shuō)。他提供了手術(shù)后使用基因組技術(shù)的實(shí)例，例如在切除腫瘤后檢測(cè)癌癥，或評(píng)估患者對(duì)治療藥物的反應(yīng)。

對(duì)于患有癌癥的人來(lái)說(shuō)，最重要的癌癥基因組學(xué)結(jié)果是治療進(jìn)步。Vogelstein博士說(shuō)，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病的靶向治療藥物，例如Gleevec，具有很大的前景。他還承認(rèn)使用其他療法與靶向療法相結(jié)合的重要性。

癌癥治療中的另一個(gè)難題是不同腫瘤形式的存活率差異。如果早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，治愈率為87%，但胰腺癌的生存率僅為4%。Vogelstein博士證明，這兩種形式的癌癥都具有遺傳復(fù)雜性，每種癌癥都有很長(zhǎng)的發(fā)展時(shí)間表。然而，醫(yī)生通常不會(huì)檢測(cè)胰腺癌和其他實(shí)體腫瘤，包括結(jié)腸癌，直到它們進(jìn)展為止。事實(shí)上，結(jié)腸癌需要30年才能完成，但最后三年才會(huì)轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性癌癥具有侵入其他組織的能力。“只有在過(guò)去三年才實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，”他說(shuō)。醫(yī)生希望在癌癥轉(zhuǎn)移之前就能患上癌癥。

Vogelstein博士以涉及癌癥基因組學(xué)的早期檢測(cè)計(jì)劃結(jié)束了他的談話。該計(jì)劃的核心是每年的醫(yī)療辦公室訪問(wèn)和血液和其他組織樣本的收集。醫(yī)生將訂購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)癌癥生物標(biāo)志物分析以及DNA序列篩選以用于樣品的遺傳改變。復(fù)雜的成像也是檢測(cè)計(jì)劃的一部分。“訣竅將是以經(jīng)濟(jì)有效，高通量的方式設(shè)計(jì)這些測(cè)試，”Vogelstein博士說(shuō)。

Vogelstein博士為未來(lái)研究所概述的挑戰(zhàn)包括了解癌癥基因組中的分子途徑以及人類細(xì)胞或人源化系統(tǒng)的研究。除此之外，還開發(fā)了新的生物療法，以開發(fā)癌癥遺傳學(xué)，并專注于基于先進(jìn)的分子基因組技術(shù)和成像檢測(cè)和預(yù)防的早期檢測(cè)和新的預(yù)防策略。

Vogelstein博士是約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Sidney Kimmel綜合癌癥中心的克萊頓腫瘤學(xué)和病理學(xué)教授，路德維希癌癥遺傳學(xué)和治療學(xué)中心主任。他在結(jié)直腸癌方面的工作是現(xiàn)代癌癥研究的基礎(chǔ)，對(duì)未來(lái)的診斷和治療策略具有深遠(yuǎn)的意義。他也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的調(diào)查員。