一種罕見的代謝紊亂正在幫助國家人類基因組研究所(NHGRI)和國家心理健康研究所(NIMH)的研究人員發(fā)現(xiàn)關(guān)于帕金森病的生物學(xué)基礎(chǔ)的新線索。這項(xiàng)為期六年的研究結(jié)果發(fā)表在2012年7月30日的Brain期刊上，可以解釋參與戈謝病的基因改變的人更有可能患上帕金森癥 - 并提供一個(gè)潛在的窗口帕金森本身的內(nèi)在運(yùn)作。

“重要的是要理解為什么在這個(gè)基因中發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致某人患帕金森癥，”NHGRI醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)的聯(lián)合資深作者兼高級(jí)研究員艾倫·西德斯基說。“臨床上，我們已經(jīng)看到患有戈謝突變的人患帕金森氏癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且已經(jīng)注意到這些患者可能有更早和更進(jìn)步的癥狀，但這些新發(fā)現(xiàn)提供了支持這些差異的生物學(xué)證據(jù)。”

戈謝病是由GBA基因突變引起的遺傳性疾病，其編碼葡糖腦苷脂酶，其分解細(xì)胞中的脂肪分子以進(jìn)行處置。當(dāng)這種管家酶不能正常工作時(shí)，脂肪分子堆積起來并最終損害脾臟，肝臟，骨骼和其他器官。最嚴(yán)重的形式導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷和早期死亡。受戈謝病影響的人繼承了兩個(gè)有缺陷的基因拷貝; 那些只攜帶一個(gè)基因突變的人沒有這種疾病。

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，影響約150萬美國人，引起震顫和運(yùn)動(dòng)障礙。它源于年齡，環(huán)境因素和遺傳易感性的結(jié)合?；加懈曛x病的患者和攜帶該基因中的一個(gè)突變的患者患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2009年，Sidransky博士及其團(tuán)隊(duì)協(xié)調(diào)了一項(xiàng)關(guān)于這兩種疾病之間關(guān)聯(lián)的大型國際研究。發(fā)表在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”上的研究結(jié)果表明，那些與戈謝相關(guān)的基因突變的患者發(fā)生帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)是其五倍。“我們沒想到這種代謝紊亂與無關(guān)的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，我們一直在努力了解所涉及的機(jī)制及其影響，”Sidransky博士說。

之前的研究表明，患有GBA突變和帕金森氏癥的人往往比帕金森癥患者更早發(fā)現(xiàn)并且具有更多的認(rèn)知障礙。在目前的研究中，研究人員著手確定GBA相關(guān)帕金森病的腦生物學(xué)是否與其他帕金森病患者的腦生物學(xué)不同。

調(diào)查人員調(diào)查了107名研究參與者，分為四組：患有這兩種疾病的人; 那些患有帕金森氏癥且沒有戈謝變異的人; 高雪病患者和帕金森病家族史; 具有帕金森病家族史的健康GBA突變攜帶者。每個(gè)測(cè)試組與健康人的對(duì)照組相匹配，他們以相同的方式進(jìn)行檢查。

研究人員使用兩種稱為正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的成像技術(shù)來研究參與者的大腦。一種類型測(cè)量多巴胺的數(shù)量和分布，多巴胺是帕金森氏癥患者缺乏的重要信息攜帶大腦化學(xué)物質(zhì)。第二種技術(shù)測(cè)量大腦中的血流量，反映大腦功能。

研究人員發(fā)現(xiàn)患帕金森病的人 - 無論是那些患有戈謝病的人還是那些沒有戈謝病的人 - 都有類似的多巴胺水平降低，這表明兩組大腦中的某些神經(jīng)細(xì)胞受到損害。“我們?cè)诹私釭BA基因突變?nèi)绾问谷藗兏菀谆寂两鹕Y時(shí)已經(jīng)相當(dāng)早，”NIMH臨床腦紊亂科的聯(lián)合資深作者兼首席執(zhí)行官Karen Berman說。“我們現(xiàn)在需要研究這種基因突變可能影響多巴胺功能和大腦中多巴胺神經(jīng)元健康的機(jī)制。”

他們還發(fā)現(xiàn)血流量存在顯著差異，這在GBA突變患者中顯著降低。他們看到特定大腦區(qū)域的血流量減少，患有不同形式癡呆癥的人，包括阿爾茨海默病，會(huì)受到影響。

“這種不同的血流分布已經(jīng)出現(xiàn)在其他涉及認(rèn)知障礙的疾病中，”Sidransky博士說。“這為我們對(duì)某些患有GBA相關(guān)帕金森病的患者認(rèn)知問題的臨床印象提供了生物學(xué)證據(jù)。這一觀察結(jié)果可以幫助我們更好地了解帕金森病和相關(guān)疾病中可能發(fā)生癡呆的原因，最終可能導(dǎo)致策略針對(duì)這些問題。“

研究人員還檢查了兩組患者的多巴胺分布和腦血流量/大腦活動(dòng)，這些患者認(rèn)為帕金森病患者有高風(fēng)險(xiǎn) - 患有帕金森病家族病史的人患有戈謝病或健康但攜帶GBA突變。他們研究了PET掃描，以確定與研究對(duì)照組中的人相比，任何顯著的早期大腦變化。在7名突變攜帶者和14名沒有帕金森氏癥的戈謝病患者中，只有兩名患者的多巴胺水平降低。

Sidransky博士表示，雖然需要長期隨訪才能確定這些人是否患有帕金森病，但大多數(shù)GBA突變患者沒有早期帕金森癥狀的觀察結(jié)果可能讓那些被認(rèn)為有風(fēng)險(xiǎn)的患者放心。 。

Sidransky博士說：“并非所有患有GBA改變的人都會(huì)患上帕金森癥。” “確定與疾病相關(guān)的早期標(biāo)志物可能會(huì)向我們展示誰可能繼續(xù)發(fā)展帕金森病，并幫助確定可以從癥狀前管理中受益的人群。此外，發(fā)現(xiàn)為什么其他有風(fēng)險(xiǎn)的人不會(huì)患帕金森病也可能幫助我們了解保護(hù)人們免于發(fā)病的因素。“

研究人員計(jì)劃繼續(xù)跟蹤研究人員的GBA突變和帕金森病的家族史，以監(jiān)測(cè)他們的多巴胺水平和腦血流量，看他們是否患有戈謝病。研究人員還將評(píng)估這些臨床數(shù)據(jù)是否可以預(yù)測(cè)哪些患者最終會(huì)患帕金森病。