阿爾茨海默病 - 一種導(dǎo)致進(jìn)行性癡呆，定向障礙和行為改變的神經(jīng)系統(tǒng)疾病 - 今年將影響超過500萬美國(guó)人。雖然5%的阿爾茨海默病患者由于幾種罕見的，遺傳的單基因突變中的任何一種而在30-65歲之間發(fā)展，但是大多數(shù)受影響的個(gè)體在年齡之后發(fā)展為非家族性的形式。 65，稱為晚發(fā)性阿爾茨海默病(LOAD)。

與早發(fā)型相比，LOAD的根本原因要復(fù)雜得多; 它被認(rèn)為是由幾種遺傳和非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的綜合作用引起的。遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是指人類常見的遺傳變異或等位基因，它們會(huì)增加一個(gè)人在不直接引起疾病的情況下發(fā)病的機(jī)會(huì)。雖然每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素都不足以自行引發(fā)疾病，但多種風(fēng)險(xiǎn)因素可以將其適度的個(gè)體效應(yīng)結(jié)合起來發(fā)展負(fù)荷。

盡管年齡的增長(zhǎng)是LOAD的最強(qiáng)已知風(fēng)險(xiǎn)因素，但最有影響的遺傳因子是基因載脂蛋白E(APOE)的三種常見等位基因之一，稱為APOE4。繼承APOE4的人來自一個(gè)父母的等位基因的LOAD風(fēng)險(xiǎn)增加了三倍，而從父母雙方繼承APOE4的人發(fā)展LOAD的可能性是其十倍。盡管存在這種強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)，但目前還不清楚APOE4是如何導(dǎo)致這種疾病的。7月的Genome Advance of the Month描述了一項(xiàng)研究，發(fā)表于2013年8月1日的Nature雜志，該研究結(jié)合了幾種基因組方法，以確定將常見遺傳變異APOE4與LOAD發(fā)展聯(lián)系起來的重要調(diào)控過程。

來自哥倫比亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開始調(diào)查，使用公開數(shù)據(jù)，其中包含來自大腦皮質(zhì)的尸檢大腦的特定區(qū)域的基因表達(dá)測(cè)量值，該區(qū)域負(fù)責(zé)控制智力功能(學(xué)習(xí)，記憶等)?；及柎暮Ｄ?。基因表達(dá)測(cè)量提供了每個(gè)基因序列被復(fù)制或“轉(zhuǎn)錄”到大腦皮層內(nèi)的信使RNA(包含制備蛋白質(zhì)的說明的代碼)的次數(shù)的記錄，允許研究人員查看是否存在APOE4導(dǎo)致腦細(xì)胞表達(dá)某些基因的更高或更低水平。

為此，他們比較了基因組中所有基因的表達(dá)水平，這些基因已被轉(zhuǎn)錄為APOE4陰性，健康個(gè)體的大腦皮質(zhì)中的信使RNA(轉(zhuǎn)錄組)與APOE4陰性LOAD患者和APOE4陽性的基因，健康的人。該比較允許該團(tuán)隊(duì)獨(dú)立地檢查L(zhǎng)OAD疾病和APOE4等位基因?qū)虮磉_(dá)的影響。有趣的是，健康A(chǔ)POE4攜帶者中發(fā)現(xiàn)的許多基因表達(dá)變化與LOAD患者中觀察到的基因表達(dá)變化相匹配。這表明攜帶APOE4的個(gè)體等位基因在其大腦中具有一組特定的基因表達(dá)變化，其促進(jìn)LOAD(APOE4 / LOAD表達(dá)譜)，從而增加其發(fā)展該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

為了確定可能負(fù)責(zé)啟動(dòng)這種轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)基因表達(dá)變化的關(guān)鍵調(diào)控基因，研究人員進(jìn)行了第二次分析，重點(diǎn)關(guān)注基因?qū)Φ墓脖磉_(dá)或同時(shí)表達(dá)的變化。共表達(dá)變化的一個(gè)例子是基因A和基因B的表達(dá)在APOE4陰性組織中通常是高的，但是APOE4陽性組織顯示基因A的低表達(dá)和基因B的高表達(dá)。如果基因A與幾個(gè)其他基因的共表達(dá)也發(fā)生改變，這表明基因A是重要的調(diào)節(jié)基因。

使用這種方法，研究人員試圖確定哪些基因與APOE4 / LOAD表達(dá)譜中的基因組共表達(dá)最多。排名最高的兩個(gè)候選基因是RNF219，它與認(rèn)知能力的變化和SV2A有關(guān)，這是一個(gè)很好描述的腦細(xì)胞蛋白質(zhì)運(yùn)輸調(diào)節(jié)器。在人類細(xì)胞中進(jìn)行的幾個(gè)后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這兩個(gè)基因在含有APOE4的腦細(xì)胞中淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)中也起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。這是非常相關(guān)的，因?yàn)锳PP的一小部分被切斷以產(chǎn)生稱為淀粉狀蛋白β的較小蛋白質(zhì)片段，已知其在阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞以及APOE4攜帶者中累積并形成團(tuán)塊。總之，這些鑒定的調(diào)控基因?qū)⒐餐倪z傳風(fēng)險(xiǎn)因子APOE4與LOAD中發(fā)現(xiàn)的引起疾病的大腦變化聯(lián)系起來。

盡管研究人員在這個(gè)難題中仍然遺漏了一些內(nèi)容，但這里介紹的工作對(duì)提高LOAD風(fēng)險(xiǎn)的遺傳機(jī)制有了深刻的理解。該研究不僅確定APOE4等位基因通過一組特定的基因表達(dá)變化增加個(gè)體的LOAD風(fēng)險(xiǎn)，而且還確定了兩個(gè)在調(diào)節(jié)APOE4依賴性淀粉樣蛋白β產(chǎn)生中起重要作用的基因。總體而言，這些令人印象深刻的結(jié)果為未來的阿爾茨海默氏癥研究奠定了重要的基石，并展示了綜合基因組學(xué)方法的力量，當(dāng)它應(yīng)用于研究復(fù)雜的多因素疾病如LOAD時(shí)。